ВИЧ + СПИД + Гепатит

Пневмоцистная пневмония и сегодня остается одной из самых частых ОИ. От этой интерстициальной пневмонии в первые годы эпидемии ВИЧ-инфекции умирало большинство больных. В последние 20 лет пневмоцисты были подробно изучены, в особенности благодаря анализу ДНК (подробнее см. Thomas, 2004). Раньше Pneumocystis относили к простейшим, но в 1988 г. выяснилось, что этот микроорганизм представляет собой необычный тип грибов. В 1990-х гг. было выяснено, что для разных видов животных — крыс, мышей, обезьян, человека — патогенен свой вид пневмоцист. Выяснилось также, что Pneumocystis carinii, описанная еще в 1910 г., для человека совсем не патогенна, а патогенна только для крыс. Патогенный для человека вид пневмоцист получил название Pneumocystis jiroveci, именно он служит возбудителем пневмоцистной пневмонии.

Большинство случаев пневмоцистной пневмонии диагностируется у больных, не получающих антиретровирусных препаратов, и даже сегодня многие из них не знают о своей ВИЧ-инфекции (или не желают знать). Пневмоцистная пневмония — угрожающее жизни заболевание, лечить которое должен специалист по ВИЧ-инфекции. Нередко больные нуждаются в ИВЛ. Смертность остается высокой, особенно у пожилых. Благодаря ВААРТ и медикаментозной профилактике рецидивы пневмоцистной пневмонии сегодня стали редкостью. Рубцовые изменения в легких могут привести к рецидивирующему пневмотораксу. Изредка пневмоцистная пневмония бывает связана с синдромом восстановления иммунитета (см. ниже).

Каждый врач должен знать классическую триаду симптомов пневмоцистной пневмонии: сухой кашель, субфебрильная температура и постепенно нарастающая одышка при физической нагрузке (нужно прицельно расспрашивать больного о жалобах, подсчитать частоту дыхания). Эти симптомы почти исключают бактериальную пневмонию (для нее характерны кашель с мокротой, высокая лихорадка и боль, а одышка менее вероятна). Нередко обнаруживается тяжелый кандидоз полости рта. За несколько недель до болезни многие больные теряют несколько килограммов веса. При аускультации легких патологии обычно не выслушивается.

Нередко несколько недель и даже месяцев заболевание остается нераспознанным. Важно отметить, что декомпенсация — как и при остальных интерстициальных пневмониях — зачастую развивается неожиданно быстро. Нередко через несколько недель назначенной врачом общей практики антибиотикотерапии (даже широкого спектра действия) внезапно развивается дыхательная недостаточность, требующая ИВЛ. Одышка в покое и тяжелая одышка при нагрузке служат показаниями к немедленной госпитализации.

При подозрении на пневмоцистную пневмонию нужно безотлагательно провести рентгенографию грудной клетки и, по возможности, КТ с высоким разрешением. На рентгенограмме нередко обнаруживаются характерные интерстициальные инфильтраты в виде бабочки (околокорневые). На ранней стадии инфильтраты могут быть ограничены средней и нижней частью легочных полей. Иногда обнаруживаются также кистозные изменения в легких. Диффузные изменения легче обнаружить на КТ грудной клетки с высоким разрешением. Кроме того, КТ позволяет четко дифференцировать пневмоцистную пневмонию от других легочных инфекций.

Однако, даже если на рентгенограмме патологии не выявлено (нередко это под силу только опытному рентгенологу) и диагноз не уточнен, нужно быстро начинать лечение, особенно если есть классическая триада симптомов, у больного низкое число лимфоцитов CD4, и он не получал медикаментозную профилактику. Почти всегда есть некоторая легочная недостаточность, которую можно выявить, определив ГАК. Нередко бывает повышена активность ЛДГ, этот показатель с некоторой долей допущения можно использовать для оценки динамики заболевания: высокая активность ЛДГ является неблагоприятным признаком и в какой-то мере отражает тяжесть пневмоцистной пневмонии. Напротив, белки острой фазы воспаления обычно в норме (если нет сопутствующих инфекций).

Исследование мокроты обычно не информативно, поэтому обычно требуется бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). С его помощью можно выявить пневмоцисты даже после нескольких суток антимикробной терапии, поэтому не нужно откладывать лечение до проведения БАЛ. Однако микробиологи, не имеющие опыта в выявлении пневмоцист, могут легко их пропустить. Поэтому материал для исследования нужно направлять в опытную лабораторию и в сопроводительном листе указывать о подозрении на пневмоцистную пневмонию. Скорейшее проведение БАЛ позволяет также выявить сопутствующие инфекции (цитомегаловирусную, пневмококковую). Следует заметить, что БАЛ может усилить дыхательную недостаточность. В ходе лечения нужно следить за анализом крови, активностью аминотрансфераз и показателями функции почек.

В последнее время появились новые методы диагностики пневмоцистной пневмонии: выявление специфических антител и измерение уровя S-аденозилметионина — вещества, необходимого пневмоцистам, которое они не способы вырабатывать. Недавнее исследование показало, что у больных пневмоцистной пневмонией уровни S-аденозилметионина существенно снижены. Возможно, в будущем эти исследования избавят больных от дискомфорта, причиняемого бронхоскопией, но пока они являются экспериментальными и для повседневной практики не рекомендуются.

При подозрении на пневмоцистную пневмонию лечение нужно начинать немедленно. В легких случаях (ГАК: PO2 > 70-80 мм рт. ст.) лечение можно проводить амбулаторно; в очень легких случаях можно назначить препараты для приема внутрь. Такая тактика в основном допустима при наличии компетентных медсестер, осуществляющих патронаж ВИЧ-инфицированных больных на дому. Если наблюдение за больным на дому невозможно, дыхательные нарушения нарастают или появляется одышка в покое, рекомендуется безотлагательная госпитализация. Потребность в ИВЛ даже сегодня остается плохим прогностическим признаком. Неинвазивная ИВЛ (в частности самостоятельное дыхание под постоянным положительным давлением) может успешно использоваться на ранней стадии. Ее преимущество — меньший риск пневмоторакса.

В Германии у больных, не получающих АРВ препаратов, начало ВААРТ обычно откладывают до излечения пневмоцистной пневмонии. В других странах ВААРТ обычно начинают одновременно. Общих рекомендаций в настоящее время дать нельзя. Недавнее ретроспективное исследование показало, что у больных, начавших ВААРТ во время пребывания в больнице, выживаемость была лучше. Недостатки такого подхода включают риск кумулятивной токсичности препаратов и аллергических реакций, из-за которых может потребоваться отмена как АРВ препаратов, так и препаратов для лечения пневмоцистной пневмонии.

Длительность лечения в остром периоде — 21 сут. Препарат выбора — ТМП/СМК. В нетяжелых случаях можно назначить три таблетки по 160/800 мг 3 раза в сутки. Однако такая высокая доза плохо переносится из-за желудочно-кишечных нарушений. Во всех тяжелых случаях больного госпитализируют и вводят препарат в/в. Чтобы предупредить ухудшение состояния, причиной которого может быть проникновение пневмоцист в альвеолы, одновременно назначают преднизон в дозе 20 - 40 мг курсом на 5 - 10 сут. Не следует опасаться назначать глюкокортикоиды в этой ситуации. Важно отметить, что по-прежнему ухудшение состояния на первой неделе лечения не является редкостью. Эффективность лечения нужно оценивать не раньше, чем через неделю, и только после исключения сопутствующих инфекций, в частности цитомегаловирусной.

При лечении высокими дозами ТМП/СМК требуется мониторинг форменных элементов крови, электролитов, показателей функции почек и активности аминотрансфераз не реже 3 раз в неделю. Помимо токсичности для костного мозга, печени и почек, проблемой может быть появление на второй неделе лечения сыпи, нередко сопровождающейся лекарственной лихорадкой. В этом случае можно отменить лечение на 1 - 2 сут и затем возобновить в половинной дозе в сочетании с антигистаминными средствами и глюкокортикоидами. При тяжелой аллергии ТМП/СМК следует отменить насовсем и заменить другими препаратами.

Все другие препараты уступают в эффективности ТМП/СМК. При непереносимости или аллергии к сульфаниламидам в анамнезе, в качестве препарата второго ряда рекомендуется пентамидин в/в. Начальная доза — 200 - 300 мг в 500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора NaCl), с шестого дня дозу снижают вдвое. Этот препарат токсичен. Основную опасность представляют тяжелые нарушения уровней электролитов и глюкозы крови (возможны как гипер-, так и гипогликемия), панкреатит, нарушения ритма сердца; возможна также почечная недостаточность. В очень легких случаях можно начать лечение с ингаляционного введения пентамидина (300 мг/сут в течение 3 недель). Лучшие результаты по сравнению с пентамидином мы получили при использовании атоваквона (особенно в виде суспензии, а не таблеток), а также комбинации клиндамицина с примахином. Однако данные об использовании этих препаратов ограничены только легкими и среднетяжелыми случаями пневмоцистной пневмонии.

У больных с числом лимфоцитов CD4 < 200 мкл¹ повышен риск пневмоцистной пневмонии, поэтому они должны получать медикаментозную профилактику, лучше ТМП/СМК. Ежедневный прием препарата немного эффективнее, чем прием препарата 3 раза в неделю. Постепенное наращивание дозы в течение 14 сут требует дополнительных усилий, но позволяет предотвратить аллергические реакции (Para, 2000).

В случае легкой или умеренной аллергии нужно на несколько недель отменить препарат и затем провести десенсибилизацию. Хотя дапсон и пентамидин в ингаляциях по эффективности почти равны ТМП/СМК, последний предпочтительнее в профилактике бактериальных инфекций, таких как энтерит, синусит и пневмония. Важно также, что одновременно он обеспечивает профилактику церебрального токсоплазмоза.

Для десенсибилизации можно использовать детскую суспензию ТМП/СМК, постепенно повышая дозу в течение 6 сут с 12,5% от 80/400 мг до 25, 37,5, 50, 75 и 100%. В исследовании, включавшем около 200 больных, случаев тяжелой аллергии не было, сократилась частота головных болей и лихорадки. Возобновить прием ТПМ/СМК смогли почти три четверти больных. Однако десенсибилизация и возобновление приема ТМП/СМК возможны не раньше, чем через 8 недель после отмены.

Альтернативой ТМП/СМК могут быть ингаляции пентамидина 1 раз в месяц. В целом ингаляции переносятся хорошо, возможен кашель, в редких случаях — бронхоспазм; описаны также единичные случаи пневмоторакса. Для ингаляции нужно использовать подходящее оборудование, предварительно для расширения бронхов дать больному бета-адреностимулятор. Раньше лечение пентамидином нередко начинали с насыщающей дозы (300 мг 3 раза в сутки в течение 5 сут), сегодня от такой тактики часто отказываются. У больных с тяжелыми легочными заболеваниями пентамидин в ингаляциях может быть менее эффективен.

Применение других препаратов проблематично. Дапсон плохо переносится из-за желудочно-кишечных нарушений и токсичен для костного мозга. Он часто приводит к повышению активности ЛДГ, поэтому при лечении дапсоном активность ЛДГ нельзя использовать для оценки тяжести пневмоцистной пневмонии. В двух кооперированных исследованиях атоваквон оказался равным по эффективности ТМП/СМК, дапсону и пентамидину, и поэтому считается хорошим препаратом резерва для профилактики пневмоцистной пневмонии. В виде суспензии для приема внутрь препарат переносится лучше, чем в таблетках. Существенный недостаток длительной профилактики атоваквоном — очень высокая стоимость (около 1000 евро в месяц).

При достаточном восстановлении иммунитета — числе лимфоцитов CD4 более 200 мкл 1 в течение 3 мес — профилактику пневмоцистной пневмонии без всякого риска можно отменить. У больных с числом лимфоцитов CD4 >200 мкл¹ пневмоцистная пневмония после отмены профилактики развивается редко.

Отмена профилактики не только сокращает число побочных эффектов и стоимость лечения, но и позволяет снизить риск появления устойчивых к ТМП/СМК бактерий, которые у ВИЧ-инфицированных выявляются все чаще. Повсеместное использование ТМП/СМК повлияло и на чувствительность пневмоцист. Оценка их лекарственной устойчивости ранее был затруднена, так как этот возбудитель за 100 лет после его открытия так и не удалось выделить в культуре. Сегодня устойчивость можно оценить с помощью расшифровки нуклеотидных последовательностей, кодирующих дигидроптероатсинтетазу. Этот фермент играет важную роль в метаболизме многих микроорганизмов и является мишенью сульфаниламидов, в частности СМК и дапсона. Первые мутации гена дигидроптероатсинтетазы были описаны в 1997 г. В недавнем исследовании мутации этого гена были обнаружены в 43% случаев, а мутации гена, кодирующего дигидрофолатредуктазу (мишень ТМП), не обнаружены. Создается впечатление, что в отличие от СМК ТМП не оказывает давления в сторону отбора устойчивых к нему пневмоцист, что подтверждает давно возникшее подозрение о том, что ТМП против пневмоцист не активен. Исследования больших групп больных показали, что мутации устойчивости к сульфаниламидам в последние годы существенно участились. Устойчивость статистически значимо коррелирует с длительностью предшествующей профилактики и ее неэффективностью.

Пока не ясно, должно ли выявление мутаций гена дигидроптероатсинтетазы влиять на лечение пневмоцистной пневмонии или требовать замены препарата. В датском исследовании, в которое вошли 144 больных пневмоцистной пневмонией, мутации гена дигидроптероатсинтетазы коррелировали с более высокой смертностью. Однако в США обнаруженная устойчивость была слабой и легко преодолевалась высокими дозами сульфаниламидов. Следует подчеркнуть, что исследование чувствительности пневмоцист до сих пор носит экспериментальный характер, его результаты плохо воспроизводимы.

Расшифровка пневмоцистного генома позволит выяснить следующий вопрос: весьма вероятно, что причиной пневмоцистной пневмонии может быть заражение новым штаммом, а не реактивация латентной инфекции, как считалось ранее. Резервуаром инфекции могут быть ВИЧ-инфицированные с бессимптомным течением инфекции, ВИЧ-отрицательные лица, получающие глюкокортикоиды, а также больные с клинически выраженной пневмоцистной пневмонией. Однако другие авторы ставят под сомнение передачу пневмоцистной инфекции от человека к человеку. Изоляция больных пневмоцистной пневмонии в настоящее время не обязательна.

Итальянские исследователи несколько раз за последние годы сообщали о влиянии ингибиторов протеазы на пневмоцист in vitro и о том, что больные, получающие ВААРТ на основе ИП, лучше защищены от пневмоцистной пневмонии, чем больные, получающие ННИОТ. Однако в крупных исследованиях эти наблюдения пока не подтверждены