ВИЧ + СПИД + Гепатит

Новые средства, во всем повторяющие своих предшественников, никому не нужны — для ННИОТ этот закон жестче, чем для других антиретровирусных средств. Множество новинок уже забыто (см. ниже), а путь к одобрению ННИОТ особенно долог и труден, хотя разработка их обходится относительно дешево. Новых ННИОТ на рынке не появлялось с 1998 г., когда к применению был одобрен эфавиренз. Тем не менее, учитывая распространение устойчивости к ННИОТ, потребность в новых средствах этой группы стоит крайне остро.

Этравирин (TMC 125), возможно, наиболее перспективен. Этот ННИОТ второго поколения относится к аналогам пиримидиновых нуклеозидов (диарилпиримидинов) и активен как в отношении диких штаммов ВИЧ, так и почти всех штаммов с классическими мутациями устойчивости к ННИОТ (в частности, K103N, Y181C). В клиническом испытании I/II фаз этравирин у нелеченных пациентов всего за неделю позволил сократить вирусную нагрузку в среднем на 2,0 log¹⁰ (в 100 раз). Клиническое испытание IIB фазы проходило среди 16 больных, которые долгое время получали одну и ту же схему АРТ, в результате чего у большинства вирус приобрел несколько мутаций устойчивости к ННИОТ. Через 7 дней лечения этравирином (в дозе 900 мг 2 раза в сутки) вирусная нагрузка сократилась в среднем на 0,9 log¹⁰ (в 8 раз), а у некоторых больных — на 1,7 log¹⁰ (в 50 раз). По истечении данного контрольного срока вирусная нагрузка продолжала падать. Исследования показали, что препарат хорошо переносится. Он обладает длительным периодом полужизни и метаболизируется в печени. Хотя первые фармакокинетические данные свидетельствуют о неблагоприятных взаимодействиях этравирина с ИП (особенно с индинавиром и саквинавиром), он, похоже, превращается в мощный и многообещающий препарат, поскольку ВИЧ с трудом приобретает к нему устойчивость. Судя по всему, это объясняется тем, что этравирин, будучи аналогом диарилпиримидинов, обладает очень гибкой пространственной структурой, которая позволяет ему связываться с обратной транскриптазой ВИЧ-1. Следовательно, мутации в области связывания обратной транскриптазы с трудом влияют на способность препарата присоединяться к ней и на его активность. Будем надеяться на лучшее. Пока опыт применения этравирина невелик, а продолжительность лечения им обычно не превышала двух недель, так что говорить о его побочном действии пока рано. Логично полагать, что оно будет в целом таким же, как у эфавиренза и других ННИОТ (дурнота, сыпь).

Каправирин (AG1549, ранее S-1153) — относительно хорошо изученный ННИОТ. Он был разработан компанией Shionogi Pharmaceuticals и затем продан компании Pfizer/Agouron. Исследования in vivo показали, что каправирин эффективен при наличии мутации K103N, в связи с чем представляется весьма перспективным средством борьбы с устойчивыми к ННИОТ штаммами ВИЧ. В 2001 г., после того как в экспериментах на собаках применение высоких доз каправирина привело к необычно высокой частоте васкулита, компания Agouron остановила все клинические испытания II и III фаз. Однако исследования безопасности каправирина доказали, что у людей он такого побочного эффекта не дает, и работа над ним была возобновлена. Предполагается, что каправирин будут использовать в дозе 700 мг 2 раза в сутки. Метаболизм каправирина, как и метаболизм ИП, осуществляется с участием изофермента цитохрома P450 IIIA4 (CYP3A4). В связи с этим следует ожидать многочисленных лекарственных взаимодействий — этот вопрос тщательно изучается в настоящее время. Вероятно, при включении каправирина в схемы ВААРТ потребуется повышать дозу лопинавира/ритонавира. Кроме того, эффект каправирина, вероятно, недолговечен. В исследовании среди 36 больных с устойчивостью к ННИОТ каправирин позволил сократить вирусную нагрузку ниже 400 мл^-1, но через 28–34 месяца этот эффект сохранялся лишь у 16 больных. У шести из оставшихся 20 больных была отмечена вирусологическая неудача лечения, а пятеро прекратили прием препарата из-за побочных эффектов.

Каланолид A — ННИОТ, над которым компания Sarawak MediChem Pharmaceuticals работает с 1997 г. Это необычное средство природного происхождения было получено из растений влажных тропических лесов Малайзии. Прежде всего, каланолид A активен в отношении штаммов с классическими мутациями устойчивости к ННИОТ (в частности, Y181C), но эффективен и при наличии мутации K103N. В исследованиях среди здоровых добровольцев показана хорошая переносимость препарата. По данным двойного слепого рандомизированного контролируемого клинического испытания среди ВИЧ-инфицированных больных, каланолид A за 14 суток позволяет снизить вирусную нагрузку на 0,81 log¹⁰ (примерно в 6,5 раз). Судя по сведениям, помещенным на сайте компании-разработчика, клинические испытания фаз II и III запланированы на 2004–2005 гг., однако больше никаких данных на этот счет до сих пор нет. Такая неторопливость заставляет сомневаться в том, что работа над этим препаратом когда-нибудь завершится.

GW5634 — бензофеноновый ННИОТ второго поколения, полученный в результате работы над препаратами GW8248 и GW8635, недостатком которых была низка биодоступность при приеме внутрь. GW5634 является предшественником GW8248 и в исследованиях in vitro обладает высокой активностью в отношении устойчивых к ННИОТ штаммов ВИЧ. В то же время, установлено, что ВИЧ формирует мутации устойчивости непосредственно к GW5634 (V106I, P236L, E138KL). Это означает, что ВИЧ сможет противостоять как GW8248, так и GW5634. В настоящее время GW 5634 проходит клинические испытания фазы I.