ВИЧ + СПИД + Гепатит

С тех пор, как работа над аналогом гуанозина амдоксовиром (DAPD) прекращена, все надежды обращены к аналогам цитидина. На сегодня самыми перспективными средствами представляются элвуцитабин, реверсет и SPD-754. Похоже, они не приносят серьезного вреда митохондриям. Кроме того, все эти средства активны в отношении вируса гепатита B. Недостатком аналогов цитидина может стать невозможность их сочетания с ламивудином, который относится к той же группе средств, поскольку в этом случае вполне вероятно снижение эффективности лечения.

Элвуцитабин (ACH-126,433) — НИОТ, разработанный компанией Achillion Pharmaceuticals. Это энантиомер реверсета (DPC 817) с формулой β-L-2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидро-5-фторцитидин (β-L-d4FC). Элвуцитабин активен в отношении ВИЧ и вируса гепатита B. Исследования in vitro показали, что он сохраняет антиретровирусную активность даже при наличии многочисленных мутаций устойчивости к НИОТ. Помимо прочего, элвуцитабин привлекателен тем, что мало влияет на митохондрии и обладает очень большим периодом полужизни. В настоящее время это новое средство проходит клинические испытания II фазы среди ВИЧ-инфицированных и больных гепатитом B. Небольшое двойное слепое исследование показало, что в присутствии штаммов ВИЧ с мутацией M184V элвуцитабин за 28 суток позволяет снизить вирусную нагрузку на 0,7–0,8 log¹⁰ (примерно в 5–6 раз). Однако это исследование пришлось прекратить досрочно, поскольку у 6 из 56 больных на фоне приема элвуцитабина в дозе 100 мг/сут развилась лейкопения. У нескольких больных наблюдалась сыпь. Теперь предстоит подобрать дозу препарата, чтобы он, сохранив активность, оказывал менее выраженное побочное действие — возможно, в итоге его будут назначать раз в неделю. 

Реверсет (ранее DPC 817) — новый аналог цитидина для приема внутрь (β-D-2',3'-дидезокси-2',3'- дидегидро-5-фторцитидин или D-D4FC), обладающий большим периодом полужизни. Судя по всему, реверсет прекрасно работает при устойчивости к ламивудину и зидовудину. Первые исследования DPC 817 проводились компаниями Dupont и Bristol-Myers Squibb, сегодня над реверсетом работает компания Pharmasset. Уже получены первые — достаточно хорошие — результаты применения реверсета у людей. Монотерапия в дозах 50, 100 и 200 мг 1 раз в сутки у 24 не получавших ранее антиретровирусных средств больных за 10 суток позволила сократить вирусную нагрузку примерно на 1,7 log¹⁰ (в 50 раз). У 87,5% больных вирусная нагрузка не достигала 400 мл^-1. Кроме того, реверсет включали в неэффективную схему АРТ. В результате вирусная нагрузка существенно сокращалась даже при наличии лекарственной устойчивости. Так, через 10 дней у 8 пациентов вирусная нагрузка сократилась примерно на 0,8 log¹⁰ (в 6 раз), хотя при наличии нескольких мутаций устойчивости к аналогам тимидина (TAM) результат был гораздо скромнее. В настоящее время реверсет проходит клинические испытания фазы II.

SPD-754 (ранее — BCH-10652) — гетероциклический аналог цитидина компании Shire BioChem. Первый рацемат SPD-754 был разработан компанией BioChem Pharma и назывался BCH-10652 (dOTC — 2'- дезокси-3'-окса-4'-тиоцитидин). По химической структуре SPD-754 похож на ламивудин. В экспериментах in vitro он проявляет активность в отношении вирусов с самыми разными TAM. Его активность мало меняется в присутствии 1–5 разных мутаций устойчивости к НИОТ. В связи с этим SPD-754 способен помочь больным, у которых в популяции ВИЧ имеются множественные мутации устойчивости к НИОТ. В первом контролируемом клиническом испытании, проводившемся среди 63 больных, монотерапия SPD-754 за 10 дней в зависимости от дозы позволила сократить вирусную нагрузку на 1,18–1,65 log¹⁰ (в 15–45 раз) — исключительный результат для НИОТ. Плюс ко всему, SPD-754 хорошо переносится и обладает очень высокой биодоступностью при приеме внутрь.

А как же отдаленные побочные эффекты? У обезьян через 52 недели отмечались лишь незначительные кожные проявления, в основном — гиперпигментация. Таким образом, SPD-754 гораздо менее токсичен, чем его предшественник BCH-10652, который у всех получавших его обезьян провоцировал тяжелые дегенеративные изменения кожи. Тем не менее, основания для тревоги все же есть. У SPD-754 нашлись другие недостатки: его внутриклеточная концентрация в присутствии ламивудина и эмтрицитабина резко падает (вероятно, в силу конкурентного взаимодействия). Следовательно, сочетать SPD-754 с аналогами цитидина (ламивудином, эмтрицитабином и другими), судя по всему, нежелательно. Компания Shire BioChem работает также с производными SPD-754: SPD-756 (BCH-13520) и SPD-761. Однако разработка этих препаратов существенно отстает и, возможно, прекратится вовсе, поскольку в последнее время о них почти ничего не слышно.

Фосфазид (Никавир) — очень похожий на зидовудин НИОТ. Основная работа над ним проводится в России. По данным исследования в небольшой группе пациентов, через 12 недель монотерапии фосфазидом (в дозе 400 мг/сут) вирусная нагрузка сократилась в среднем на 0,7 log¹⁰ (в 5 раз). Фосфазид, как и родственный ему зидовудин, нуждается в дополнительной активации. В присутствии мутации D67N его эффективность сокращается. Одно небольшое исследование показало, что фосфазид эффективен в комбинации с диданозином и невирапином, другое подтвердило его действенность в сочетании с диданозином и саквинавиром. Сложно сказать, лучше ли фосфазид зидовудина. Предполагалось, что он будет легче переноситься, однако доказательств тому пока нет. Возможно, дальнейшие исследования предоставят данные, на основании которых фосфазид будет одобрен к применению в Европе и США.

Рацивир — еще один аналог цитидина, разработанный, как и реверсет, компанией Pharmasset. Он очень похож на эмтрицитабин и представляет собой смесь собственно эмтрицитабина с его энантиомером. После двух недель его применения в комбинации со ставудином и эфавирензом был получен хороший вирусологический эффект. Предстоит выяснить, проявит ли он себя так же хорошо в клинических испытаниях I и II фаз и обладает ли он преимуществами перед эмтрицитабином.

Аловудин (MIV-310, FLT) является аналогом тимидина. В 1980-х гг. компания Lederle начала исследования этого препарата, однако вскоре прекратила их, в основном из-за того, что препарат подавлял кроветворение. Затем права на аловудин купила шведская компания Medivir, а в 2003 г. — компания Boehringer Ingelheim, и сегодня он переживает второе рождение, поскольку, судя по всему, активен в отношении устойчивых к НИОТ штаммов ВИЧ. Кроме того, аловудин, видимо, можно назначать раз в сутки. В группе из 15 пациентов, у которых в среднем имелось 6 мутаций устойчивости к НИОТ, дополнение схемы лечения аловудином позволило существенно сократить вирусную нагрузку: у 11 пациентов, не принимавших ставудин, за 4 недели она снизилась на 1,88 log¹⁰ (в 75 раз). Сначала аловудин назначали в дозе 20 мг, и он часто давал побочные эффекты, но, возможно, дозу допустимо сократить до 7,5 мг. В настоящее время проводится исследование по подбору дозы аловудина у больных с множественной устойчивостью к ННИОТ.

Стампидин — НИОТ, разработанный в американском Институте Паркера Хьюза. Этот препарат похож на ставудин, а по данным исследований in vitro мощнее зидовудина в 100 раз. Кроме того, он активен в отношении штаммов ВИЧ, несущих до пяти TAM. Выраженный эффект был получен в экспериментах на кошках, зараженных вирусом иммунодефицита кошек (ВИК). Эти данные стали предметом бурного обсуждения в интернете, однако будет ли результат применения стампидина у людей столь же впечатляющим, узнать только предстоит. Последние месяцы в основном обсуждается возможность применения этого препарата в качестве антимикробного средства.

Амдоксовир (DAPD) — аналог гуанозина, который в организме превращается в высокоактивный диоксолан гуанозин (DXG). Амдоксовир хорошо проявил себя в отношении устойчивых к зидовудину и ламивудину штаммов ВИЧ. Однако в 2004 г. клинические испытания показали, что он пагубно действует на хрусталик. На этом работа с амдоксовиром была завершена, и контракты с двумя американскими университетами на его лицензионные испытания были разорваны. Тем не менее, амдоксовир еще может воскреснуть — если продолжить исследования захотят другие университеты…

GS 7340 — НтИОТ (нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы), предшественник тенофовира. Он был разработан компанией Gilead в процессе усовершенствования тенофовира с целью повысить его внутриклеточную концентрацию. Эксперименты на животных показали, что концентрация GS 7340 в лимфоузлах чрезвычайно высока. Это позволяет надеяться на более выраженный антиретровирусный эффект. В настоящее время проводятся исследования по подбору дозы. Данных пока мало.

Аутсайдеры. Ниже перечислены НИОТ, которые больше не применяют и не изучают.