ВИЧ + СПИД + Гепатит

Успехи работы над новыми ИП в общем скромны, хотя даже о любых полученных in vitro свидетельствах активности своих средств в отношении устойчивых к ИП штаммов компании-производители трубят на весь свет. Многие из новых ИП уже сошли с дистанции, и в обозримом будущем нас, судя по всему, порадует только типранавир, да, возможно, TMC 114.

Типранавир (Аптивус™) — первый непептидный ИП. Изначально он был разработан компанией Pharmacia Upjohn, но уже некоторое время им занимается компания Boehringer Ingelheim. В США типранавир лицензирован. Он активен в отношении устойчивых к ИП штаммов ВИЧ и сегодня является одной из главных надежд больных, получающих резервную терапию. Типранавир достаточно эффективен даже в присутствии так называемых универсальных мутаций устойчивости к ингибиторам протеазы (UPAM, а именно L33I/V/F, V82A/F/L/T, I84V и L90M) — мутаций, которые позволяют ВИЧ сопротивляться всем применяемым сегодня ИП. Однако и типранавир не всесилен: его активность существенно падает, если ВИЧ несет три и более UPAM. В исследовании BI 1182.52 больным с вирусной нагрузкой свыше 1000 мл^-1, которые уже получали не меньше двух схем антиретровирусной терапии, типранавиром заменяли ИП в текущей схеме ВААРТ. Через две недели у больных с ВИЧ, обладающим двумя мутациями устойчивости к ИП, сокращение вирусной нагрузки по-прежнему составляло 1,4 log¹⁰ (25 раз), однако в присутствии трех и более таких мутаций — всего 0,3 log¹⁰ (2 раза). По другим данным, ВИЧ теряет восприимчивость к типранавиру быстрее, чем думали раньше.

До сих пор не ясно, дает ли типранавир клинический эффект после неудачного лечения лопинавиром - на этот счет пока имеются лишь данные исследований in vitro. Из-за невысокой биодоступности типранавира при приеме внутрь его требуется усиливать ритонавиром, в присутствии которого максимальная сывороточная концентрация типранавира возрастает по крайней мере в 4 раза, а минимальная — в 20 и более раз. Еще больше сывороточная концентрация типранавира возрастает, если его принимать с жирной пищей. 

Обычный режим приема таков: 500 мг типранавира и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки во время еды.

Однако не все так печально. В октябре 2004 г. были представлены весьма обнадеживающие первые данные исследования RESIST-1. В это исследование были включены больные из Северной Америки и Австралии, которые уже получали и НИОТ, и ННИОТ, и ИП, причем ИП — по крайней мере в двух разных схемах АРТ. Кроме того, у участников исследования вирусная нагрузка была не ниже 1000 мл^-1 и имелась хотя бы одна первичная мутация устойчивости к ИП (но не более двух мутаций в кодонах 30, 82, 84 и 90). В общей сложности 620 больных путем рандомизации были распределены на две группы и получали обновленные схемы с усиленными ИП: одной группе (61% участников) был назначен лопинавир/ритонавир, другой — типранавир/ритонавир. Чувствительность к энфувиртиду сохранялась у всех больных. В качестве ожидаемого эффекта было принято сокращение вирусной нагрузки по крайней мере в 1 log¹⁰ (10 раз). Через 24 недели этот эффект отмечался у гораздо большего числа участников группы типранавира/ритонавира: у 42% больных против 22% в группе лопинавир/ритонавира. Более того, у 25% получавших типранавир/ритонавир вирусная нагрузка упала ниже 50 мл^-1, тогда как на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром аналогичный результат был достигнут только в 10% случаев. Переносился типранавир хорошо.

Таким образом, типранавир высоко эффективен даже у больных с богатым анамнезом антиретровирусной терапии. Кроме того, это исследование еще раз показало, что любой препарат резервной терапии по возможности следует сочетать с еще одним антиретровирусным средством, чувствительность к которому сохранена.

TMC 114 — непептидный ИП, который был разработан бельгийской компанией Virco/Tibotec и перекуплен компанией Johnson & Johnson. Он проявляет достаточно высокую активность в отношении устойчивых к ИП штаммов ВИЧ. Это привлекательное качество сегодня объясняют тем, что TMC 114 явно лучше других ИП связывается с устойчивыми к ИП вирусам. Получены обнадеживающие данные клинического испытания фазы II, в котором участвовали 50 больных с неудачей лечения многочисленными ИП в анамнезе. Путем рандомизации их распределили в несколько групп и назначили этот новый многообещающий ИП в разных дозах (в каждом случае его усиливали 100 мг ритонавира). Хотя у участников исследования в среднем имелось 6–8 первичных мутаций устойчивости к ИП, через 14 суток вирусная нагрузка сократилась на 1–1,5 log¹⁰ (в 10–30 раз). Переносился TMC 114 хорошо и вызывал только желудочно-кишечные нарушения. Усиливать его ритонавиром, повидимому, обязательно.

GW640385X (VX-385) — ИП, созданный в результате сотрудничества компаний Vertex и Glaxo. По свойствам он близок ампренавиру и фосампренавиру и уже успешно прошел первое клиническое испытание I фазы. Это было двойное слепое контролируемое исследование, направленное на изучение эффективности данного препарата при приеме раз в сутки в возрастающих дозах с ритонавиром и без него. В дозах до 800 мг GW640385X переносился хорошо. Хотя по химическим свойствам он очень похож на ампренавир, полученные in vitro данные указывают на крайне низкую вероятность появления перекрестной устойчивости. Тем не менее, в присутствии мутаций I54L/M+I84V и A28S активность препарата падает.

AG-001859 — результат стремления компании Pfizer получить новый ИП. Он содержит аллофенилнорстатин ((2S, 3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутировую кислоту) и в настоящее время проходит клинические испытания I фазы. В исследованиях in vitro уже показано, что этот препарат сохраняет активность даже в присутствии многочисленных первичных и вторичных мутаций устойчивости к ИП.

SM-309515 — новый ИП компании Sumitomo Pharmaceuticals, клинические испытания I фазы которого, по-видимому, уже начались. Его предшественники обладали слишком коротким периодом полужизни, и именно этот недостаток разработчики SM-309515 старались исправить. Данные, полученные в исследованиях у собак, свидетельствуют, что фармакокинетика SM-309515 сходна с таковой атазанавира. Препарат сохраняет эффективность против ВИЧ с мутациями S37N, I47V, R57K и I84V. Устойчивые же к SM-309515 штаммы ВИЧ, напротив, сохраняли чувствительность ко всем прочим изученным ИП. В исследованиях у людей препарат усиливают ритонавиром.