ВИЧ + СПИД + Гепатит

Действие ННИОТ, как и НИОТ, направлено на обратную транскриптазу ВИЧ. Первые сообщения о ННИОТ относятся к 1990 году. В отличие от НИОТ, средства этой группы не выступают в качестве подложного строительного материала, а напрямую неконкурентно связываются с обратной транскриптазой в непосредственной близости от участка присоединения к ней нуклеозидов. Образовавшийся комплекс блокирует участок связывания обратной транскриптазы, в результате фермент связывается с меньшим числом нуклеозидов, и процесс полимеризации существенно замедляется. В отличие от НИОТ, ННИОТ не нуждаются во внутриклеточной активации.

Три имеющихся на сегодня ННИОТ — невирапин, делавирдин и эфавиренз — появились в 1996–1998 годах. Хотя такие исследования, как INCAS и клиническое испытание по протоколу 0021II ясно продемонстрировали, что схемы из трех препаратов, одним из которых является невирапин или делавирдин, гораздо эффективнее схем их двух НИОТ, «взлет» ННИОТ прошел почти незаметно и, в отличие от ИП, внимания прессы эта группа антиретровирусных средств не привлекла.

Столь прохладное отношение к ННИОТ можно объяснить тем, что по данным первых наблюдений, функциональная монотерапия ННИОТ (то есть добавление ННИОТ к неэффективной схеме терапии) была фактически безрезультатной. Кроме того, с самого начала серьезные трудности вызывала устойчивость к ННИОТ. Риск перекрестной лекарственной устойчивости на фоне приема ННИОТ очень высок, и развиться она может очень быстро – одной точечной мутации в положении 103 (K103N) гидрофобного участка связывания достаточно, чтобы исключить из арсенала терапии целую группу антиретровирусных средств! Сегодня описаны случаи лекарственной устойчивости даже у женщин, принимавших невирапин однократно во время родов с целью профилактики передачи ВИЧ ребенку. И это не редкость. По данным двух крупных исследований, частота мутаций устойчивости к ННИОТ после перинатальной профилактики невирапином достигает от 14 до 32%. Недавние исследования с применением ПЦР в режиме реального времени показали, что мутации устойчивости обнаруживаются в 89 % образцов.

Таким образом, очень важно навсегда запомнить, что схемы, в которые входят ННИОТ, весьма уязвимы, и при недостаточно подавленной вирусной нагрузке промедление с заменой препарата почти наверняка приведет к устойчивости ко всем ННИОТ. Отмена же ННИОТ не сопровождается никакими иммунологическими или вирусологическими изменениями. Объясняется это тем, что мутации устойчивости к ННИОТ не сокращают способность ВИЧ к репродукции настолько, насколько мутации устойчивости к ИП или НИОТ.

И рандомизированные, и крупные когортные исследования неоднократно подтверждали, что ННИОТ в сочетании с двумя НИОТ чрезвычайно эффективны. По способности восстанавливать иммунную систему и подавлять вирусную нагрузку у нелеченных пациентов ННИОТ по крайней мере не уступают ИП. В то же время клиническая эффективность ННИОТ, в отличие от ИП, не доказана, поскольку в предлицензионных испытаниях ННИОТ всегда использовались только косвенные показатели. У леченных пациентов, судя по всему, ННИОТ менее эффективны, чем ИП.

Тем не менее, простой режим приема и в целом хорошая переносимость позволили невирапину и эфавирензу занять видное место в схемах ВААРТ —– их применяют даже чаще, чем ИП. Во многих рандомизированных исследованиях последних лет удалось показать, что при уже достигнутом хорошем вирусологическом эффекте ИП в схеме ВААРТ можно безболезненно заменить на ННИОТ. Более того, сдерживать вирусную нагрузку при переходе на ННИОТ иногда получалось даже лучше, чем при продолжении лечения прежней схемой с ИП.

Тогда как делавирдин по ряду причин (см. ниже) свои позиции утратил, эфавиренз и невирапин почти равнозначны. Пока ни одно исследование не смогло показать превосходство одного из них над другим. Когортные исследования нескольких последних лет указывают на некоторое преимущество эфавиренза; но ценность их результатов невелика, поскольку проводились они в слишком разнородных группах пациентов. Как бы то ни было, можно смело сказать, что разница между эфавирензом и невирапином —– особенно для нелеченных больных - в целом незначительна. По крайней мере, проведенное в Испании пилотное рандомизированное клиническое испытание SENC в данной популяции больных существенных различий между этими препаратами не выявило.

Исследование 2NN («Двойное исследование ННИОТ») стало первым крупным рандомизированном клиническим испытанием, посвященным сопоставлению невирапина с эфавирензом (Van Leth, 2004). В общей сложности в нем участвовали 1216 пациентов, которые получали базовую комбинацию НИОТ ставудин + ламивудин и либо невирапин по 400 мг 1 раз в сутки, либо невирапин по 200 мг 2 раза в сутки, либо эфавиренз по 600 мг 1 раз в сутки, либо эфавиренз по 800 мг 1 раз в сутки + невирапин по 400 мг 1 раз в сутки. Через 48 недель лечения в указанных группах вирусная нагрузка менее 50 мл-1 наблюдалась у 56 %, 56 %, 62 % и 47 % пациентов соответственно. Единственным значимым различием в вирусологической эффективности оказалось, таким образом, преимущество эфавиренза над комбинацией двух ННИОТ, которое в основном объяснялось более высокой токсичностью последней схемы. В группе получавших невирапин по 400 мг 1 раз в сутки тяжелое побочное действие на печень встречалось чаще, чем в группе получавших эфавиренз. С другой стороны, у пациентов, получавших невирапин без эфавиренза, не так драматично изменялись уровни липопротеидов крови. Таким образом, исследование 2NN, как и многие другие клинические испытания с заменой препаратов, показало, что выбирать между эфавирензом или невирапином прежде всего следует на основании различий в спектре их побочного действия.

Метаболизм эфавиренза и невирапина осуществляется изоферментами цитохрома P450. Невирапин их активирует, а эфавиренз как активирует, так и подавляет. Сочетание эфавиренза с саквинавиром либо лопинавиром чревато выраженными лекарственными взаимодействиями, что требует крайне аккуратно подходить к подбору доз этих препаратов.