ВИЧ + СПИД + Гепатит

Энфувиртид (T-20, Фузеон®) — прообраз ингибиторов слияния. Это относительно крупный пептид из 36 аминокислот, и поэтому его необходимо вводить подкожно, как инсулин. Он связывается с промежуточной структурой белка внешней оболочки ВИЧ — gp41, который появляется на поверхности вируса, когда он сливается с мембраной клетки-мишени. В 2003 году энфувиртид был лицензирован в Европе и США в качестве средства лечения ВИЧ-инфекции у принимавших ранее антиретровирусные средства взрослых и детей старше 6 лет. Назначать его до сих пор желательно в рамках клинических испытаний, чтобы и дальше накапливать клинический опыт применения этого нового средства.

В одном из первых испытаний ВИЧ-инфицированным проводили монотерапию энфувиртидом внутривенно. Эффект терапии оказался дозозависимым, а в группе получавших его в максимальной дозе 100 мг 2 раза в стуки вирусная нагрузка в среднем сократилась почти на 2 log10 (в 100 раз). Первое исследование, в котором энфувиртид вводили подкожно, тоже показало, что он обладает положительным дозозависимым эффектом. В нем участвовали 78 пациентов с весьма богатым анамнезом антиретровирусной терапии, а подкожное введение препарата осуществлялось либо с помощью носимого дозатора (такого же, как для введения инсулина), либо путем обычных подкожных инъекций 2 раза в сутки. Тем не менее, эффективность терапии оказалась ниже, чем при внутривенном введении препарата: вирусная нагрузка сокращалась самое большее на 1,6 log10 (примерно в 40 раз). В исследовании T20-205 70 пациентам, большинство из которых ранее получали ИП, энфувиртид вводили подкожно по 50 мг 2 раза в сутки в течение 48 недель. По истечении этого срока вирусологический эффект сохранялся у трети пациентов, однако стало очевидно, что больше пользы энфувиртид приносил тем больным, которые получали и другие новые антиретровирусные средства по схеме ВААРТ. Первое исследование II фазы (T20-206) окончательно доказало, что добавление энфувиртида в качестве «монотерапии» особого эффекта не дает. Примерно у двух третей участников данного исследования наблюдались ограниченные реакции в месте инъекции (по большей части легкие). В остальном энфувиртид в целом переносился хорошо.

Наконец, данные двух исследований III фазы позволили лицензировать энфувиртид. Исследование TORO 1 («Сопоставление простого обновления схемы ВААРТ с включением в нее энфувиртида») проводилось в Северной Америке и Бразилии. В него был включен 491 пациент с очень богатым анамнезом антиретровирусной терапии, причем у большинства ВИЧ обладал множественной лекарственной устойчивостью. В исследовании TORO 2 приняли участие 504 пациента из Европы и Австралии. В обоих исследованиях пациентам усовершенствовали схему ВААРТ и либо вводили в нее энфувиртид (90 мг 2 раза в сутки, п/к), либо нет. В исследовании TORO-1 сокращение вирусной нагрузки на фоне применения энфувиртида было больше на 0,94 log10 (в 8,7 раз), в исследовании TORO-2 — на 0,78 log10 (в 6 раз). Вирусологический эффект сохранялся спустя 96 недель. Следить за эффектом энфувиртида необходимо с самого начала его применения — этого прежде всего требует его высокая цена. Если за 8–12 недель лечения этим средством вирусная нагрузка не снизится хотя бы на 1 log10 (в 10 раз), большей пользы от него ожидать не следует и можно избавить пациента от необходимости делать подкожные инъекции дважды в сутки. Вводить двойную дозу энфувиртида 1 раз в сутки тоже не рекомендуется. Хотя доза 180 мг 1 раз в сутки биологически эквивалентна стандартной дозе 90 мг 2 раза в сутки (по AUC), недавно была обнаружена тенденция к менее выраженному сокращению вирусной нагрузки при введении энфувиртида в дозе 180 мг 1 раз в сутки. Безусловно, это свидетельствует о более низкой минимальной сывороточной концентрации энфувиртида при его использовании в таком режиме.

Открытиями исследований TORO-1 и TORO-2 стало то, что на фоне применения энфувиртида возрастает частота лимфаденопатии и бактериальной пневмонии (она составляла 4,9:100 в год среди получавших энфувиртид и только 0,6:100 в год среди тех, кто его не получал). Кроме того, несколько чаще у получавших энфувиртид отмечался сепсис, но в этом случае разница не была статистически значимой. Причина учащения инфекционных осложнений осталась невыясненной, хотя подозревают, что она кроется в способности энфувиртида связываться с гранулоцитами.

Мутации устойчивости к энфувиртиду возникают относительно быстро, но судя по всему, они снижают биологическую приспособляемость ВИЧ. Сродство к энфувиртиду рецепторов ВИЧ, повидимому, не столь значительно, как полагали изначально. В исследованиях TORO-1 и TORO-2 было установлено, что причиной сниженной чувствительности к энфувиртиду служит короткая последовательность gp41, для формирования которой достаточно всего одной точечной мутации. С другой стороны, устойчивые к классическим препаратам ВААРТ (НИОТ, ННИОТ, ИП) вирусы к энфувиртиду оказываются чувствительными. Будучи крупным пептидом, энфувиртид вызывает продукцию антител. Однако его эффективность от этого, по всей видимости, не падает. Подведем итог. Больным со стабильно низкой вирусной нагрузкой и тем, у кого возможности «классической» ВААРТ не исчерпаны, назначать энфувиртид не следует. В резервной же терапии, напротив, этот препарат представляется весьма перспективным. Результаты испытаний энфувиртида с оценкой клинических исходов пока отсутствуют, но ожидать от него клинического успеха вполне логично. Математический анализ данных исследований TORO-1 и TORO-2 показал, что увеличение продолжительности жизни при добавлении энфувиртида к обновленной схеме ВААРТ больше, чем при простом обновлении схемы ВААРТ, на 1,5 года. По-прежнему беспокойство вызывает высокая цена энфувиртида: с его введением в схему ВААРТ стоимость лечения возрастает вдвое. Компания-производитель утверждает, что энфувиртид — одно из самых сложных лекарственных средств, которые она когда-либо выпускала. Ситуация вряд ли изменится и с появлением разрабатываемого сегодня усовершенствованного препарата — ПЭГ-энфувиртида, который можно будет принимать раз в неделю.