ВИЧ + СПИД + Гепатит

Это весьма разнородная группа препаратов, и рассказывать о ней как о чем-то едином невозможно. Попытки воздействовать на растворимые молекулы CD4, чтобы предотвратить прикрепление ВИЧ к лимфоцитам CD4, неоднократно предпринимались с начала 1990-х гг. Скольнибудь обнадеживающих результатов они не принесли, и несколько лет о них не вспоминали вовсе. Тем временем знания о механизме проникновения ВИЧ в клетку пополнялись, и после успешных испытаний первого ингибитора проникновения — энфувиртида — работа над ингибиторами прикрепления закипела с новой силой. Пока большинство из них находится в лишь на начальной стадии разработки, а фармакокинетические показатели зачастую оставляют желать лучшего, так что в основном речь идет об экспериментальных средствах. Как правило, мишенью для ингибиторов прикрепления служит взаимодействие гликопротеида gp¹²⁰ с рецептором CD4. В отличие от блокаторов корецепторов (см. ниже), активность ингибиторов прикрепления от тропности корецепторов не зависит.

Pro-542 (рекомбинантный CD4-IgG2) представляет собой растворимый антителоподобный четырехвалентный химерный белок, разработанный компанией Progenics. Связываясь с гликопротеидом gp¹²⁰, Pro-542 не позволяет ВИЧ прикрепиться к рецептору CD4 лимфоцита. По данным клинических испытаний I фазы, препарат обладает хорошей переносимостью, и даже единственная его в/в инфузия в дозе 10 мг/кг приводит к сокращению вирусной нагрузки — правда, минимальному . В недавнем исследовании Pro-542 в более высокой дозе 25 мг/кг (путем в/в инфузии) получали 12 ВИЧ-инфицированных больных. В среднем вирусная нагрузка сократилась на 0,5 log¹⁰ (в 3 раза), эффект сохранялся на протяжении 4–6 недель. Примечательно, что активнее препарат действовал у больных с более поздними стадиями ВИЧ-инфекции. Чувствительность к Pro-542 X4-тропных (см. ниже) штаммов вируса была такой же, как и R5-тропных штаммов. Переносилась однократная в/в инфузия хорошо. Кроме того, Pro-542 прошел клинические испытания среди детей. Его высокая эффективность показана в экспериментах на мышах линии SCID (модель тяжелого комбинированного иммунодефицита). Важным недостатком Pro-542 является неудобный путь введения — в/в инфузия.

BMS-488,043 — один из первых ингибиторов прикрепления компании Bristol-Myers Squibb, который крайне избирательно и обратимо связывается с вирусным гликопротеидом gp¹²⁰, предотвращая прикрепление ВИЧ к рецептору CD4. Этот препарат пришел на смену BMS-806. В начале 2004 г. были опубликованы первые результаты применения BMS-488,043 у ВИЧ-инфицированных людей. В этом клиническом испытании препарат назначали 2 раза в сутки в дозе 800 или 1800 мг, контрольная группа получала плацебо. Через 7 суток монотерапии в обеих группах BMS-488,043 вирусная нагрузка сократилась соответственно на 0,72 log¹⁰ (в 5 раз) и 0,96 log¹⁰ (в 9 раз) в среднем. Более 1 log¹⁰ сокращение вирусной нагрузки составило у 7 из 12 пациентов, получавших препарат в дозе 800 мг 2 раза в сутки, и у 8 из 12 пациентов, которым он был назначен в дозе 1800 мг 2 раза в сутки. Переносился BMS-488,043 хорошо. В то же время, лечение этим препаратом требует приема слишком большого числа таблеток — этот недостаток требуется срочно исправить.

TNX 355 (ранее Hu5A8) представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с рецептором CD4 и тем самым предотвращает проникновение ВИЧ в клетку. В настоящее время его разработкой занимается компания Tanox Biosystem (Хьюстон, Техас). Механизм действия этого препарата уже подробно описан. В отличие от прочих ингибиторов прикрепления, TNX 355 не мешает гликопротеиду gp¹²⁰ связываться с молекулой CD4, а предотвращает прикрепление gp¹²⁰ к корецепторам CCR5 и CXCR4. В связи с этим некоторые специалисты относят TNX 355 к блокаторам корецепторов. TNX 355 можно вводить только в/в. Первое клиническое испытание Ia фазы уже завершено. В нем пациентам, ранее получавшим антиретровирусные средства, TNX 355 вводили однократно в разных дозах. У 10 из 12 пациентов отмечено сокращение вирусной нагрузки более 1 log¹⁰. У больных, которые получали препарат в максимальной дозе (25 мг/кг), вирусная нагрузка сократилась в среднем на 1,1 log¹⁰ (в 12,5 раз). Пик антиретровирусной активности отмечен через 3 недели после введения препарата. Судя по всему, устойчивость к TNX 355 развивается быстро. В настоящее время в США проходят контролируемые испытания TNX 355 среди пациентов с богатым анамнезом антиретровирусной терапии. TNX 355 используется в виде в/в инфузий раз в 2 недели в течение 1 года. Набор участников в исследование продолжается, первых данных следует ждать не раньше конца 2005 г.