ВИЧ + СПИД + Гепатит

Лимфоциты CD4 — это T-лимфоциты, несущие на поверхности рецептор CD4. Эту субпопуляцию T-лимфоцитов называют также T-хелперами. Число лимфоцитов CD4, как и вирусная нагрузка, служит важнейшим косвенным показателем тяжести ВИЧ-инфекции. Оно позволяет достоверно оценивать индивидуальный риск СПИДа. Число лимфоцитов CD4 у каждого ВИЧ-инфицированного следует определять хотя бы раз в полгода! В качестве основных ориентиров приняты следующие значения показателя: если он больше 400–500 мкл^-1, риск тяжелых СПИД-индикаторных заболеваний крайне мал, если меньше 200 мкл^-1, риск СПИД-индикаторных заболеваний высок и возрастает пропорционально длительности иммунодефицита. Однако в большинстве случаев СПИД-индикаторные заболевания развиваются при числе лимфоцитов CD4 менее 100 мкл^-1.

При определении числа лимфоцитов CD4 (обычно методом проточной цитофлюориметрии) важно соблюдать ряд правил. Проба крови должна быть обработана в первые 18 часов после ее взятия. В зависимости от лаборатории, нижней границей нормы считается число лимфоцитов CD4 400–500 мкл^-1. Исследование необходимо проводить всегда в одной и той же (надежной) лаборатории. Чем больше показатель, тем выше его вариабельность. Достаточно часто он колеблется на 50–100 мкл^-1. По данным одного исследования, 95% доверительный интервал для числа лимфоцитов CD4 500 мкл^-1 составил 297–841 мкл^-1, а для 200 мкл^-1 — 118–337 мкл^-1.

Подтверждать требуется только крайней неправдоподобные результаты. Пока вирусная нагрузка остается неопределимой, даже значительное сокращение числа лимфоцитов CD4 тревоги вызывать не должно. В таких случаях следует ориентироваться на относительные показатели: долю лимфоцитов CD4 и отношение лимфоцитов CD4/CD8. Относительные показатели обычно не подвержены резким колебаниям и более надежны. Основной ориентир: при числе лимфоцитов CD4 более 500 мкл^-1 их доля составляет больше 29%, а при числе менее 200 мкл^-1 — меньше 14%. Лаборатории могут устанавливать собственные нормы для относительных показателей.

Если абсолютные и относительные показатели содержания лимфоцитов CD4 существенно расходятся, любое решение по ведению больного следует тщательно взвесить — в сомнительных случаях исследование лучше повторить! В целом анализ крови и лейкоцитарную формулу тоже важно подробно изучать, не забывая проверить, нет ли у больного лейкопении или лейкоцитоза.

Иногда врач забывает, что для больных результаты анализов имеют колоссальное значение. Зная, что они будут обсуждаться при встрече с врачом, больные нередко волнуются больше, чем перед экзаменами. Выбрав неверный тон при сообщении отрицательных результатов исследования, можно спровоцировать реактивную депрессию. Именно поэтому всем больным с самого начала важно рассказать, что подобные изменения бывают обусловлены физиологически или методологически. Если результат оказывается неожиданно хорошим, следует приложить все усилия, чтобы не слишком обнадеживать больного. Это убережет врача от последующих ненужных объяснений и потерь времени, а пациента — от неоправданных надежд и разочарований. На наш взгляд, сообщать больным результаты исследований должен только врач, если же это поручено другому медицинскому работнику, то у него должен быть богатый опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Мы считаем, что после нормализации числа лимфоцитов CD4 и снижения вирусной нагрузки до неопределимой, контрольные исследования достаточно проводить раз в полгода. В таких случаях вероятность падения числа лимфоцитов CD4 ниже 350 мкл^-1 очень мала. Если же на более частых исследованиях настаивает сам пациент, его следует заверить, что, пока вирусная нагрузка не определяется, число лимфоцитов CD4 вряд ли упадет катастрофически.

Число лимфоцитов CD4 зависит не только от метода, которым его определяют, но и от некоторых других факторов. Так, число лимфоцитов CD4 снижают: сопутствующая инфекция, лейкопения любой этиологии, прием глюкокортикоидов и других иммунодепрессантов. Кроме того, сократить показатель способны высокие физические нагрузки, хирургические вмешательства и беременность. Наконец, число лимфоцитов CD4 подвержено суточным колебаниям: их меньше всего в полдень, а больше всего — примерно в 8 часов вечера. Психические перегрузки почти не влияют на этот показатель, хотя больные часто настаивают на обратном.

После начала ВААРТ рост числа лимфоцитов CD4, как и сокращение вирусной нагрузки, происходит в два этапа: быстро в первые 3–4 месяца и гораздо медленнее позже. В исследовании среди почти 1000 пациентов на протяжении первых 3 месяцев терапии число лимфоцитов CD4 увеличивалось на 21 мкл^-1 в месяц, а затем, в течение 21 месяца — только на 5,5 мкл^-1 в месяц. Первоначальный быстрый рост показателя, по-видимому, обусловлен перераспределением лимфоцитов, а последующий медленный — появлением новых девственных T-лимфоцитов. Кроме того, в этот период, вероятно, подавлен апоптоз.

До сих пор не ясно, что происходит с иммунной системой, когда вирусная нагрузка долгое время подавлена. Может быть, она продолжает постепенно восстанавливаться, а может, через 3–4 года стабилизируется, после чего никаких изменений к лучшему не происходит. Восстановление иммунной системы на фоне ВААРТ зависит от нескольких факторов. Наиболее важный из них — вирусная нагрузка: чем она ниже, тем лучше иммунологический результат лечения. Абсолютный прирост числа лимфоцитов CD4 чем больше, тем выше исходное число лимфоцитов CD4. Для отдаленного иммунологического результата терапии особенно важно число девственных T-лимфоцитов в ее начале. Существенную роль играет возраст. Чем крупнее тимус и чем активнее в нем происходит кроветворение, тем скорее можно ожидать существенного прироста числа лимфоцитов CD4. Из-за возрастной дегенерации тимуса у пожилых число лимфоцитов CD4 восстанавливается в меньшей степени, чем у молодых. Однако, мы наблюдали как 20-летних больных, у которых число лимфоцитов CD4 так и не нормализовалось, так и 60-летних, у которых прирост числа лимфоцитов CD4 был отличным — гораздо выше среднего. Способность человеческой иммунной системы к восстановлению колеблется в большом диапазоне, и пока ни один метод исследования не позволяет достоверно ее предсказать.

Для изучения состояния и функциональных возможностей иммунной системы определяют не только число лимфоцитов CD4, но и проводят другие исследования, в частности, изучают специфический иммунный ответ. В стандартной диагностике такие, зачастую очень сложные, исследования сегодня не используют, и целесообразность их применения сомнительна. Тем не менее, в один прекрасный день, возможно, именно они прольют свет на индивидуальное состояние иммунной системы и, к примеру, помогут выявить тех немногих пациентов, которым оппортунистические инфекции угрожают, несмотря на высокое число лимфоцитов CD4.

Ведение ВИЧ-инфицированных требует определять не только число лимфоцитов CD4 и вирусную нагрузку. Ниже даны рекомендации по наблюдению за больными, у которых после нескольких месяцев ВААРТ по устоявшейся схеме или в отсутствие ВААРТ симптомы ВИЧ-инфекции отсутствуют, а упомянутые выше показатели в норме. Безусловно, после начала или изменения схемы терапии, равно как и при появлении симптомов, контролировать основные показатели следует чаще. В зависимости от имеющихся у больного нарушений, необходимо назначать дополнительные исследования. Полное физикальное исследование должно быть регулярным. Именно оно позволяет выявить саркому Капоши и грибковые поражения (кандидозный стоматит!). Чем меньше число лимфоцитов CD4, тем чаще требуется обследовать больного.

У больных с числом лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл^-1 важно не пропустить цитомегаловирусный ретинит. С этой целью мы обычно назначаем офтальмоскопию раз в 3–6 месяцев. Необходимо, чтобы это исследование проводил опытный офтальмолог. Чем больше число лимфоцитов CD4, тем реже нужна офтальмоскопия. После нормализации числа лимфоцитов CD4 это исследование не требуется. Рекомендуется также регулярно проводить гинекологическое обследование с цитологическим исследованием мазка с шейки матки по Папаниколау (см. также Европейские рекомендации по ведению ВИЧ-инфицированных: www.hiv.net/link.php?id=185).

Сегодня многие специалисты рекомендуют также регулярное ректальное исследование (с ректороманоскопией). Это продиктовано необходимостью ранней диагностики предраковых заболеваний и рака заднепроходного канала, частота которых в эпоху ВААРТ стала расти.

Однако любые рекомендации воспринимаются врачами весьма по-разному. Опираясь на собственный опыт, мы считаем, что при хорошем состоянии иммунной системы проводить рентгенологическое исследование, УЗИ (если только у больного нет хронического гепатита, при котором рак печени — не редкость), повторные серологические пробы и определять уровень лактата следует только по показаниям. Ежегодная ЭКГ, на наш взгляд, требуется только при повышенном риске сердечно-сосудистых расстройств (см. гл. «ВИЧ-инфекция и болезни сердца»). Ежегодная туберкулиновая проба (проба Манту с 5 ед. очищенного туберкулина) показана лишь больным, у которых при первом обследовании она была отрицательной.

Индивидуальные колебания сывороточной концентрации любого антиретровирусного средства весьма велики в силу разных причин (соблюдение режима терапии, изменения метаболизма или всасывания и так далее). Однако вирусологический успех терапии возможен только при достаточной сывороточной концентрации препаратов. По данным исследования VIRADAPT, на успех терапии ИП их сывороточная концентрация влияла даже больше, чем выяснение данных о наличии мутаций устойчивости к ним. Важность поддержания терапевтической сывороточной концентрации показана также для ННИОТ.

С другой стороны, чрезмерная сывороточная концентрация препаратов приводит к увеличению частоты побочных эффектов. Установлено, что в высокой сывороточной концентрации индинавир чаще вызывает нарушения функции почек, ритонавир — желудочно-кишечные расстройства, невирапин — печеночные нарушения, а эфавиренз — расстройства ЦНС.

Таким образом, контроль сывороточной концентрации препаратов стал важной частью наблюдения за лечением. Учитывая усложнение схем антиретровирусной терапии, в будущем, скорее всего, возрастет роль контроля сывороточных концентраций ИП и ННИОТ.

Широкому применению исследований сывороточной концентрации лекарственных средств мешает ряд проблем. В частности, определять сывороточную концентрацию НИОТ бессмысленно, поскольку они превращаются в активные метаболиты только внутри клеток. Определять же внутриклеточную концентрацию препаратов сложно, а в обычной практике и вовсе невозможно.

Таким образом, сегодня зачастую удается определять сывороточную концентрацию только одного компонента неэффективной схемы ВААРТ — ИП или ННИОТ. Эти исследования сложны не только из-за наличия штаммов ВИЧ с разной степенью лекарственной устойчивости, разных подавляющих концентраций препаратов, разной способности препаратов связываться с белками, а также зависимости концентрации препаратов от времени. Дополнительные трудности влекут методологические особенности, а также отсутствие четких норм. В результате контроль за сывороточной концентрацией препаратов связан с множеством неопределенностей. Пока клиническое значение контроля сывороточной концентрации препаратов не будет показано рандомизированными исследованиями, его проведение и трактовку результатов следует предоставить специализированным центрам.