| Главная » Статьи » ВИЧ-инфекция » Антиретровирусная терапия (АРТ) у взрослых |
На фоне ВААРТ часто повышается активность печеночных ферментов; тяжелая гепатотоксичность развивается у 6% больных (Becker, 2004). Частота этих побочных эффектов зависит от используемых препаратов, а также сопутствующих заболеваний печени. Тяжесть гепатотоксичности колеблется от умеренного и полностью обратимого повышения активности печеночных ферментов до быстропрогрессирующей и иногда смертельной печеночной недостаточности, к счастью редкой. Тяжелая гепатотоксичность и печеночная недостаточность отмечены при лечении невирапином и ритонавиром. Описаны также случаи печеночной недостаточности при лечении индинавиром, атазанавиром, эфавирензом, нелфинавиром и различными аналогами нуклеозидов (Abrescia, 2002; Carr, 2001; Clark, 2002). Пациентам с заболеваниями печени можно назначать эти препараты только при условии тщательного наблюдения (Sulkowski, 2002, 2004). Разные классы препаратов вызывают гепатотоксические реакции в разные сроки: НИОТ вызывают жировую дистрофию печени (предположительно вследствие митохондриальной токсичности) обычно через 6 и более месяцев от начала терапии (Montessori, 2003). ННИОТ часто вызывают реакции гиперчувствительности в первые 12 недель лечения. В одном исследовании тяжелая гепатотоксичность отмечена у 15,6% пациентов, принимавших невирапин, и у 8% пациентов, принимавших эфавиренз. Наибольший риск отмечен у принимавших невирапин или эфавиренз в сочетании с ИП на фоне гепатита B или гепатита C (Sulkowski, 2002). Основным предрасполагающим фактором могут быть высокие концентрации ИП из-за сниженного метаболизма препарата. ИП могут вызвать гепатотоксические реакции на любых сроках лечения, и опять же риск выше на фоне вирусного гепатита. Одно из возможных объяснений этому — синдром восстановления иммунной системы — усиление цитолитической активности против вирусов гепатита на фоне ВААРТ. Среди ИП токсический гепатит чаще вызывает ритонавир, в то же время усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы риск гепатотоксичности не повышают (Sulkowski, 2004).НевирапинПри лечении невирапином гепатотоксичность проявляется чаще, чем при лечении всеми другими антиретровирусными препаратами. Встречаются как бессимптомные нарушения функции печени, так и клинически выраженные, в том числе быстро прогрессирующая печеночная недостаточность с летальным исходом. Тяжелая и смертельная гепатотоксичность описана после постконтактной профилактики (MMWR, 2001), но после однократного приема невирапина таких случаев не было. Риск гепатотоксичности невирапина выше у женщин и у больных с высоким числом лимфоцитов CD4. У женщин риск клинически выраженной гепатотоксичности более чем в трое выше, чем у мужчин, а у женщин с числом лимфоцитов CD4 > 250 мкл-1 этот риск в 12 раз выше, чем у женщин с числом лимфоцитов CD4 < 250 мкл-1 (11% против 0,9%). У мужчин с числом лимфоцитов CD4 > 400 мкл-1 риск клинически выраженной гепатотоксичности в 5 раз выше, чем у мужчин с числом лимфоцитов CD4 < 400 мкл-1 (6,3% против 1,2%). В настоящее время в инструкции к Вирамуну указано, что у женщин с числом лимфоцитов CD4 больше 250 мкл-1 начинать лечение невирапином не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза такого лечения несомненно перевешивает связанный с ним риск (www.fda.gov/cder/drug/advisory/nevirapine.htm).Гепатотоксичность обычно развивается в начале лечения (в первые 18 недель). Если активность печеночных ферментов в ходе лечения превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, невирапин следует отменить немедленно; если активность печеночных ферментов возвращается к исходной и у больного нет симптомов гепатита, сыпи, общих симптомов или других признаков нарушения функции печени, в индивидуальном порядке невирапин осторожно можно возобновить. Однако это можно делать только при условии тщательного наблюдения. Если нарушения функции печени повторяются, невирапин отменяют насовсем. Если развивается клинически выраженный гепатит (отсутствие аппетита, тошнота, желтуха и др.), невирапин следует отменить сразу и больше лечение им не возобновлять. Атазанавир и индинавирАтазанавир и индинавир ингибируют печеночный фермент глюкуронилтрансферазу и повышают уровень билирубина почти у 47% пациентов. Обычно гипербилирубинемия протекает бессимптомно и клинически напоминает синдром Жильбера. Прекращают лечение из-за этого побочного эффекта менее 2% пациентов (Busti, 2004). После отмены препарата уровни билирубина возвращаются к норме. Если уровень билирубина повышен умеренно (превышает верхнюю границу нормы менее, чем в 3 раза) и активность печеночных ферментов печени нормальная, менять лечение не требуется. Если уровень билирубина устойчиво и значительно повышен, лечение следует прекратить: отдаленные последствия гипербилирубинемии неизвестны (Sulkowsky, 2004).Помимо серологических исследований на вирусные гепатиты перед началом ВААРТ следует провести УЗИ брюшной полости для выявления структурных изменений в печени, в частности неалкогольного стеатогепатита и цирроза. Начиная лечение невирапином и ИП следует определять биохимические показатели функции печени раз в две недели, а у больных с исходными заболеваниями печени даже чаще. При лечении остальными препаратами эти исследования достаточно проводить 1 раз в месяц. При умеренном повышении активности ферментов печени (не более чем в 3,5 раза выше верхней границы нормы) и отсутствии каких-либо клинических проявлений гепатотоксичности, лечение продолжают под пристальным наблюдением. Если активность ферментов превышает верхнюю границу нормы более чем в 3,5 раза, проводят дополнительное обследование, включая УЗИ брюшной полости. Если имеются сопутствующие гепатит B или C, решают вопрос об их лечении. При других заболеваниях печени может потребоваться определение уровней препаратов в крови. В некоторых случаях лечение можно продолжить (за исключением невирапина). Если активность печеночных ферментов повышается через 6 и более месяцев лечения, необходимо провести тщательное обследование, включая серологические исследования на вирусные гепатиты, цитомегаловирус и вирус Эпштейна—Барр, а также УЗИ брюшной полости. Следует исключить лактацидоз, реакции гиперчувствительности на абакавир и действие других гепатотоксичных препаратов. Нужно определить газы артериальной крови (включая pH, BE, уровни бикарбоната и лактата) и тщательно выяснить, какие препараты принимал больной. При биопсии обнаруживается крупно- и мелкокапельная жировая дистрофия печени и повреждение митохондрий, что позволяет отличить гепатотоксическое действие НИОТ от других причин поражения печени.Гепатит C по возможности следует лечить до начала ВААРТ, чтобы снизить риск тяжелой гепатотоксичности (см. главу «Гепатит C»). При сопутствующем гепатите B схема ВААРТ должна включать ламивудин или тенофовир. У больных с исходными нарушениями функции печени нужно следить за сыворо точными концентрациями препаратов, особенно ИП. Если концентрация окажется высокой, дозы можно скорректировать и тем самым избежать преждевременной отмены лечения. Однако поражение печени при лечении невирапином от концентрации этого препарата не зависит (Dailly, 2004). Наконец, нельзя упускать из виду лекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые принимает больной, и вызванную ими гепатотоксичность (например, ингибиторами АПФ).
| |||
| Просмотров: 2204 | Рейтинг: 5.0/1 | |||
| Всего комментариев: 0 | |
