ВИЧ + СПИД + Гепатит

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Для лечения ВИЧ-инфекции у детей НИОТ используются уже больше 15 лет. Комбинация 2 НИОТ в составе ВААРТ эффективна и хорошо переносится. Тяжелые побочные эффекты встречаются редко, но могут угрожать жизни, например лактацидоз и жировая дистрофия печени. Другие побочные эффекты — нейромышечная дисфункция, кардиомиопатия, панцитопения, панкреатит и нейропатия. По-видимому, все эти побочные эффекты обусловлены митохондриальной токсичностью НИОТ. Из-за фармакологического и противовирусного антагонизма, а также взаимного усиления нейротоксичности следующие комбинации не рекомендуются: зидовудин + ставудин, диданозин + ставудин (не для первой линии), зальцитабин + диданозин, ставудин + зальцитабин и ламивудин + зальцитабин. Менее токсичны для митохондрий следующие НИОТ: ламивудин, абакавир, эмтрицитабин и тенофовир.

Зидовудин (Ретровир™) выпускается в виде сиропа, капсул, таблеток и концентрата для инъекций или в/в введения. Доза составляет 180 мг/м2 внутрь каждые 12 ч. Максимальная доза — 300 мг каждые 12 ч.

Ламивудин (Эпивир™) выпускается в форме раствора для приема внутрь и таблеток. Доза составляет 4 мг/кг каждые 12 ч, максимальная доза 150 мг каждые 12 ч. Для старших детей и подростков (масса тела более 35 кг) можно назначать комбинацию с зидовудином (Комбивир™) и благодаря этому сократить число таблеток, которое необходимо принимать в сутки. У взрослых ламивудин показал противовирусную активность против вируса гепатита B. Поэтому у детей с хроническим гепатитом B важно включать этот препарат в схему ВААРТ. Схема с абакавиром для однократного приема в сутки не уступает в эффективности схемам с двукратным приемом в сутки (исследование PENTA 13).

Ставудин (Зерит™) выпускается в виде раствора для приема внутрь и в капсулах. Доза составляет 1 мг/кг каждые 12 ч. Максимальная доза — 40 мг каждые 12 ч. Ставудин не рекомендуется для схем первого ряда из-за высокого риска липоатрофии (см. ниже).

Диданозин (Видекс™) выпускается в виде раствора для приема внутрь и в таблетках. Доза составляет 200 мг/м2 1 раз в сутки. Максимальная доза 400 мг (при массе тела ≥ 60 кг) или 250 мг (при массе тела < 60 кг).

Абакавир (Зиаген™) выпускается в виде раствора для приема внутрь и в таблетках. Доза составляет 8 мг/кг каждые 12 ч, максимальная доза — 300 мг 2 раза в сутки или 600 мг 1 раз в сутки. В исследовании PENTA 5 схемы с абакавиром были более эффективны в снижении вирусной нагрузки, чем схемы с зидовудином и ламивудином. Абакавир может вызвать смертельную реакцию гиперчувствительности. При гиперчувствительности препарат отменяют и в дальнейшем лечение им не возобновляют, так как у взрослых описаны случаи смертельного исхода при повторном назначении абакавира.

Эмтрицитабин (Эмтрива™) выпускается в капсулах. В I фазе испытаний доза составила 6 мг/кг (Wang, 2004). При приеме препарата в капсулах уровень препарата в плазме повышается на 20%. Препарат нужно принимать 1 раз в сутки. Максимальная доза — 200 мг 1 раз в сутки.

Тенофовир (Вирид™) выпускается только в таблетках. У 18 детей и подростков от 6 до 16 лет доза 200 мг/м2 1 раз в сутки переносилась хорошо. Контролируемых исследований эффективности тенофовира у детей не проводилось.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

У ННИОТ низкий генетический барьер развития лекарственной устойчивости. При недостаточной дозе или плохом соблюдении назначений мутации перекрестной устойчивости ко всем существующим ННИОТ появляются уже через несколько недель. ННИОТ выпускаются в жидких лекарственных формах, приятных на вкус, которые лучше переносятся детьми, чем жидкие препараты ИП.

Эфавиренз (Сустива™) выпускается в капсулах и в виде раствора для приема внутрь. Доза при массе тела 10-15 кг составляет 200 мг, 15-20 кг - 250 мг, 20-25 кг - 300 мг, 25 - 33 кг — 350 мг, 33 - 40 кг - 400 мг, > 40 кг - 600 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза - 600 мг 1 раз в сутки. Доза раствора для приема внутрь должна быть на 20% выше дозы в капсулах. Нарушения со стороны ЦНС (сонливость, бессонница, тревожные сновидения, спутанность сознания, нарушения мышления и концентрации внимания, амнезия, возбуждение, деперсонализация, галлюцинации, эйфория) у детей встречаются реже, чем у взрослых. Сыпь наблюдается менее чем у 10% пациентов, редко бывает тяжелой и обычно проходит в течение нескольких дней несмотря на продолжение приема препарата.

Невирапин (Вирамун™) выпускается в таблетках и в виде суспензии. Доза 150 мг/м² каждые 12 ч 1 раз в сутки в течение 14 сут, затем 150 мг/м2 каждые 12 ч, при условии, что показатели функции печени в норме. В рестроспективном анализе однократный прием препарата в дозе 300 мг/м² начиная с третьей недели лечения был столь же эффективен, как и двукратный прием. Самый частый побочный эффект невирапина — сыпь. Она появляется почти у 16% детей на первой неделе лечения, и в 8% случаях бывает очень тяжелой и требует госпитализации. В редких случаях развиваются угрожающие жизни осложнения (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла). Невирапин может вызвать поражение печени, у взрослых описаны смертельные случаи, но у детей гепатотоксичность встречается реже.

Ингибиторы протеазы (ИП)

Все ингибиторы протеазы можно использовать в комбинации с двумя НИОТ. ИП отличаются между собой по переносимости и побочным эффектам. Как и у взрослых при лечении ИП возможна дислипопротеидемия. Она проявляется повышением уровня общего холестерина, триглицеридов и холестерина ЛПНП и снижением уровня холестерина ЛПВП. При липодистрофии снижается количество подкожного жира (липоатрофия) или увеличивается отложения подкожного и висцерального жира (липогипертрофия), в том числе отложение жира в надлопаточной области (жировой горбик) и увеличение соотношения окружности талии и окружности бедер. Липоатрофия проявляется уменьшением жировой ткани на лице, ягодицах и конечностях, при этом становятся очень заметны периферические вены. Обычно телосложение меняется постепенно, в течение нескольких месяцев или лет. Точная частота липодистрофии у детей не известна, и четкие диагностические критерии отсутствуют. Липодистрофия и дислипопротеидемия сопутствуют друг другу, их патогенетическая взаимосвязь не ясна. В патогенезе липодистрофии могут играть роль и препараты других групп, в частности НИОТ (например ставудин) и ННИОТ (эфавиренз, но не невирапин).

К побочным эффектам ИП относится также инсулинорезистентность, которая может проявляться гипергликемией натощак, с развитием сахарного диабета или декомпенсацией предшествующего сахарного диабета. Кроме того, ИП могут снижать минеральную плотность костей и влиять на их метаболизм. Отдаленные последствия побочных эффектов АРТ с использованием ИП для физического развития ребенка не известны.

Лопинавир/ритонавир (Калетра™) — это комбинированный препарат, содержащий лопинавир и, в качестве фармакокинетического усилителя, ритонавир. Препарат выпускается в капсулах и в виде раствора для приема внутрь. Независимо от того, получал ребенок АРТ раньше или нет, комбинация лопинавира с ритонавиром в сочетании с НИОТ или ННИОТ показала высокую эффективность. Доза при массе тела 7-15 кг составляет 13 мг/кг лопинавира + 3,25 мг/кг ритонавира 2 раза в сутки, при массе 15-50 кг — 11 мг и 2,75 мг соответственно, а при массе тела > 50 кг — 533 мг и 133 мг соответственно. В сочетании с ННИОТ может потребоваться повышение дозы до 30%, в этом случае бывает полезен мониторинг сывороточной концентрации препарата.

Нелфинавир (Вирасепт™) выпускается в таблетках. Большинством детей он хорошо переносится. Доза составляет 55 мг/кг каждые 12 ч у детей первых 3 мес жизни и 75 мг/кг каждые 12 ч у детей старше 3 мес. Максимальная доза составляет 1250 мг каждые 12 ч. Некоторым детям старшего возраста требуется доза 1500 мг каждые 12 ч, что превышает дозу для взрослых. Полезен мониторинг сывороточной концентрации препарата. В исследовании PENTA7 у детей первых 3 мес жизни комбинация нелфинавира со ставудином и диданозином плохо всасывалась, концентрация препаратов в плазме и подавление вирусной нагрузки были недостаточными. Самый частый побочный эффект — диарея, но отменять из-за нее препарат требуется редко. Для облегчения приема нелфинавира таблетки можно крошить и растворять в воде. В исследовании PENTA5 порошок нелфинавира переносился плохо.

Ампренавир (Агенераза™) детям до 4 лет не рекомендуется. Препарат выпускается в капсулах и в виде раствора для приема внутрь. Доза составляет 20 мг/кг каждые 12 ч, для раствора для приема внутрь — 22,5 мг/кг каждые 12 ч. Максимальная доза составляет 1200 мг каждые 12 ч. В комбинации с ННИОТ дозу ампренавира нужно увеличить на 30%. У 5 детей, ранее получавших интенсивную АРТ, ампренавир в сочетании с делавирдином показал хорошую эффективность. Самые частые побочные эффекты — тошнота, рвота, диарея, головная боль. У взрослых сегодня используется препарат — предшественник ампренавира — фосампренавир, в дозе 1400 мг 2 раза в сутки (без ритонавира) или в дозе 1400 мг + ритонавир 200 мг 1 раз в сутки. Доза для детей не одобрена, для лечения ВИЧ-инфекции у детей препарат проходит испытания.

Ритонавир (Норвир™) выпускается в виде раствора для приема внутрь и в капсулах. Однако большинство детей не переносят вкус раствора. Доза составляет 350-400 мг/м² каждые 12 ч, максимальная доза — 600 мг каждые 12 ч. Сегодня ритонавир применяется почти исключительно для усиления других ингибиторов протеазы, для чего используется в дозе 75 мг/м2 каждые 12 ч.

Индинавир (Криксиван™) выпускается в капсулах. Доза составляет 500 мг/м? каждые 12 ч в комбинации с ритонавиром 75 мг/м² каждые 12 ч. Побочные эффекты включают нефролитиаз, особенно при высокой концентрации препарата в крови.

Саквинавир (Инвираза™ твердые желатиновые капсулы или Фортоваза™ мягкие желатиновые капсулы). Доза для детей не установлена. Есть небольшой опыт применения препарата в дозе 50 мг/кг каждые 12 ч. Из-за плохой биодоступности саквинавир используется только в сочетании с ритонавиром.

Атазанавир (Реатаз™) выпускается в капсулах. В будущем атазанавир перспективен для использования у детей благодаря однократному приему в сутки и редкому развитию дислипопротеидемии. В настоящее время доза для детей не одобрена. Проходят I и II фазы клинических испытаний. У некоторых больных развивается желтуха.

Ингибиторы слияния

Ингибиторы слияния — это новый класс АРВ препаратов. Они подавляют слияние вируса с клеткой. У взрослых рандомизированные исследования подтвердили эффективность энфувиртида (первого препарата этой класса) в резервных схемах АРТ.

Энфувиртид (Фузеон™) можно назначать детям старше 6 лет. Препарат вводится подкожно в дозе 2 мг/кг каждые 12 ч. В исследовании у 14 детей побочных эффектов не было, но через 2 года только 6 из 14 детей продолжали получать энфувиртид. Причинами отмены препарата были отказ от инъекций, местные реакции, неэффективное подавление вирусной нагрузки, тромбоцитопения и отеки. Контролируемые исследования энфувиртида у детей не проводились.