ВИЧ + СПИД + Гепатит

Новые схемы ВААРТ (АРВТ) должны быть эффективнее, проще, давать меньше побочных эффектов. Однако ждать новых препаратов некогда! Поэтому сегодня тщательно изучаются три вида новых схем из имеющихся антиретровирусных средств: схемы без НИОТ, схемы для приема 1 раз в сутки и так называемые индукционные схемы, включающие больше трех активных препаратов или же препараты из трех разных групп.

До сих пор все классические схемы ВААРТ включали так называемую базовую комбинацию — сочетание двух НИОТ. Во многом это было предопределено исторически, поскольку НИОТ были первыми средствами для борьбы с ВИЧ и, пока ННИОТ и ИП только разрабатывались, лечение двумя НИОТ уже стало классикой антиретровирусной терапии. По мере накопления знаний о токсическом действии НИОТ на митохондрии росли и сомнения специалистов в правильности такого подхода. Все чаще стали говорить о схемах без НИОТ, то есть о полном исключении НИОТ из схем антиретровирусной терапии. Комбинации из одних только ИП уже часто используются в резервной терапии. Но как быть со схемами первого ряда? После довольно неудачного опыта применения схемы индинавир + эфавиренз в исследовании 006 казалось, что схемы без НИОТ отошли в прошлое. Тем не менее, борьба с НИОТ все усиливается. Длительное обсервационное исследование, в котором 65 не получавших ранее ИП больных принимали лопинавир/ритонавир как в сочетании с двумя НИОТ, так и отдельно, привело к вполне однозначным результатам. Через 5 лет у тех 28 человек, которые не получали НИОТ, частота липоатрофии была значительно ниже. Таким образом, это наблюдение подтвердило, что главной причиной липоатрофии служат именно НИОТ — как и предполагалось. Первые результаты исследований схем без НИОТ приведены в табл. 6.4.

Пока прошло только одно рандомизированное клиническое испытание схем без НИОТ — исследование EASIER. Его участники получали индинавир/ритонавир + эфавиренз либо со ставудином, либо без него. Анализ данных через 48 недель показал, что результаты лечения по косвенным показателям сопоставимы в обеих группах и ставудин дополнительного эффекта не дает. В то же время, ценность этого исследования несколько умаляется высокой частотой прекращения лечения, что и повлияло на результаты анализа данных обо всех включенных в исследование пациентах. Кроме того, не ясно, обратимы ли повреждение митохондрий и побочные эффекты после отмены НИОТ. По данным одной из ветвей исследования HIVNAT009, липоатрофия проходит, а объем жировой клетчатки внутренних органов и подкожной жировой клетчатки восстанавливается.

Как бы то ни было, пока схемы без НИОТ рекомендовать наравне с другими схемами ВААРТ рано. Большой интерес вызывают такие передовые исследования, как рандомизированное исследование LORAN, в котором схема атазанавир + лопинавир/ритонавир будет сопоставлена со схемой зидовудин + ламивудин + лопинавир/ритонавир. В США тоже проходит подобное исследование — ACTG 5142. В нем в качестве схемы без НИОТ изучается схема эфавиренз + лопинавир/ритонавир. Результаты этих исследований станут известны не раньше конца 2005 года.

К концу 2004 года в Европе к применению 1 в сутки были одобрены десять антиретровирусных средств: диданозин, абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин длительного действия (ставудин XR), эфавиренз, тенофовир, атазанавир и фосампренавир. Вскоре, судя по всему, к ним добавятся невирапин и лопинавир/ритонавир. Таким образом, всего за несколько месяцев появилось множество схем для приема раз в сутки. Первые исследования среди нелеченных пациентов (в основном неконтролируемые) показали довольно хорошие результаты (табл. 6.5).

Однако следует отметить, что большинство имеющихся на сегодня данных получено в весьма небольших исследованиях.

Насколько же хороши схемы для приема 1 раз в сутки в сравнении с применяемыми 2 раза в сутки? Рандомизированных клинических испытаний, сопоставлявших схемы для приема 1 раз в стуки с классическими схемами ВААРТ у нелеченных больных, проведено очень мало. В небольшом итальянском исследовании схема диданозин + ламивудин + эфавиренз проявила себя значительно лучше схем Комбивир™+ эфавиренз и Комбивир™ + нелфинавир. По данным клинического испытания FTC-301, схема диданозин + эмтрицитабин + эфавиренз лучше схемы диданозин + ставудин + эфавиренз - это исследование было досрочно завершено, поскольку в среднем через 42 недели наблюдения преимущества классической схемы перед схемой для приема 1 раз в сутки (в отношении эффективности и переносимости) стали очевидны. Исследование ZODIAC не обнаружило разницы между приемом абакавира 1 или 2 раза в сутки в сочетании с ламивудином и эфавирензом.

В настоящее время в нескольких клинических испытаниях изучается возможность перевода пациентов на схемы для приема 1 раз в сутки. Первые данные о применении схем диданозин + тенофовир + невирапин, диданозин + эмтрицитабин + эфавиренз и ставудин длительного действия + ламивудин + эфавиренз свидетельствуют, что такая тактика эффективна.

Несмотря на упомянутые исследования, некоторые специалисты опасаются, что использование схем для приема 1 раз в сутки чревато быстрым развитием лекарственной устойчивости. Достаточно пропустить один прием, чтобы лечение прервалось на целые сутки. Иными словами, схемы для приема 1 раз в сутки могут оказаться менее снисходительными к пропуску доз. Это особенно опасно для недисциплинированных больных (а ведь именно им такие схемы назначают в первую очередь).

Максимальная сывороточная концентрация средств для приема 1 раз в сутки всегда выше, а это чревато более выраженным побочным действием, что и подтверждено рядом исследований. В клиническом испытании 2NN в группе получавших невирапин 1 раз в сутки чаще отмечались побочные эффекты на печень. По данным исследования 418, лопинавир, принимаемый 1 раз в сутки, значительно чаще принимаемого 2 раза в сутки провоцировал диарею. Минимальная сывороточная концентрация лекарственных средств, принимаемых 1 раз в сутки, ниже. Исследование CONTEXT показало, насколько это важно на практике — минимальная концентрация фосампренавира у леченных больных оказалась слишком низкой. В связи с этим фосампренавир леченным больным 1 раз в сутки назначать не следует. Минимальная сывороточная концентрация лопинавира при приеме 1 раз в сутки порой тоже недостаточна, причем повысить ее до необходимого уровня иногда не удается даже увеличением числа таблеток.

Кроме того, пока не доказано, что схемы для приема 1 раз в сутки действительно улучшают соблюдаемость. По нашему опыту, при переходе с приема препаратов 3 раза в сутки на прием 2 раза в сутки соблюдаемость резко возрастает, а вот при переходе с приема 2 раза в сутки на 1 раз в сутки разница не столь заметна. По недавно опубликованным данным метаанализа, соблюдаемость режима лечения при приеме препаратов 1 раз в сутки лучше, чем при приеме 3 или 4 раза в сутки, но почти не отличается от таковой при приеме 2 раза в сутки.

Еще одним исследованием показано, что схемы для приема 1 раз в стуки и 2 раза в сутки равнозначны, если схема для приема 2 раза в сутки проста и хорошо переносится. Больные предпочитают схемы для приема 1 раз в сутки только при условии, что они не накладывают ограничений на прием пищи, а число таблеток в них невелико. Следовательно, большое число таблеток не позволит стать популярными таким комбинациям ИП для приема 1 раз в сутки, как саквинавир/ритонавир, индинавир/ритонавир и лопинавир/ритонавир, несмотря на достаточно хорошие результаты их применения в исследованиях. Сегодня 6–9 таблеток — это слишком много.

Положительные и отрицательные стороны схем для приема 1 раз в сутки желательно обсуждать с пациентами. Переводить на такие схемы всех больных, конечно же не требуется — что бы ни говорили фармацевтические компании. Предпочтение следует отдавать хорошо изученным схемам для приема 1 раз в сутки (табл. 6.5), поскольку не все такие схемы достаточно эффективны. Это относится не только к схемам из трех НИОТ, включающим тенофовир (см. выше), но и к таким схемам, как диданозин + тенофовир + эфавиренз.