ВИЧ + СПИД + Гепатит

Еще один привлекательный метод резервной терапии состоит в применении низких доз ритонавира (как в составе Калетры™) для одновременного усиления не только лопинавира, но и других ИП. Ниже представлен обзор результатов изучения этого метода. Двойные комбинации ИП могут пригодиться не только в резервной терапии, но и в схемах первого ряда без НИОТ, назначаемых нелеченным больным. Такие схемы предстоит тщательно изучить. Впервые это было сделано в клиническом испытании усиленных лопинавира и атазанавира у нелеченных больных — в исследовании Loran.

Лопинавир + саквинавир + ритонавир. Судя по экспериментам in vitro, эти лекарственные средства проявляют синергизм. По данным исследования LopSaq, доза ритонавира в составе Калетры™ (при использовании в стандартной дозе по 4 капсулы 2 раза в сутки) достаточна для усиления саквинавира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки. Судя по всему, неблагоприятные лекарственные взаимодействия, наблюдаемые, в частности, при сочетании лопинавира/ритонавира с ампренавиром, при использовании схемы саквинавир + лопинавир/ритонавир отсутствуют. Небольшое обсервационное исследование показало, что результат применения схемы лопинавир/ритонавир + саквинавир лучше, чем схемы лопинавир/ритонавир + ампренавир.

Более тщательно эффективность схемы лопинавир/ритонавир + саквинавир изучалась в исследовании LopSaq Study. В это самое крупное из исследований такого рода было включено 163 пациента с очень богатым анамнезом антиретровирусной терапии, которым по разным причинам (в силу лекарственной устойчивости либо из-за побочных эффектов) требовалась схема без НИОТ: лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) + саквинавир (1000 мг 2 раза в сутки). Перед началом приема данной схемы 88 пациентов прерывали лечение. Последнее контрольное наблюдение проводилось среди 115 участников через 48 недель лечения новой схемой. У 77 участников (61% — значительная доля) был отмечен хороший вирусологический ответ на терапию, причем у 50 из них вирусная нагрузка была ниже 50 мл^-1. Однако у больных с многочисленными мутациями устойчивости к ИП и низким числом лимфоцитов CD4 эффект лечения был слабым.

Атазанавир + ритонавир + саквинавир. Саквинавир не влияет на сывороточную концентрацию атазанавира, а вот ритонавир повышает уровни обоих средств. В пилотном клиническое испытании среди 18 ВИЧ-инфицированных пациентов изучали схему для приема 1 раз в сутки, включающую атазанавир (300 мг), ритонавир (100 мг) и саквинавир (1600 мг). Неожиданно оказалось, что фармакокинетические показатели саквинавира в присутствии атазанавира улучшились, в частности, минимальная концентрация саквинавира возросла более чем на 110% (Boffito, 2004). Причина такого взаимодействия между саквинавиром и атазанавиром до сих пор неизвестна, возможно, определенную роль сыграли механизмы транспорта в ЖКТ. Примечательно, что внутриклеточная концентрация саквинавира тоже значительно возросла. Переносилась данная схема хорошо, хотя часто наблюдалась гипербилирубинемия. Уровень непрямого билирубина в среднем возрастал в 5 раз.

Первые опубликованные сведения об эффективности схемы атазанавир + ритонавир + саквинавир были получены в исследовании ATSAQ. В этом исследовании 40 пациентам с богатым анамнезом антиретровирусной терапии назначали следующую схему без НИОТ: атазанавир (300 мг 1 раз в сутки) + ритонавир (100 мг 1 раз в сутки) + саквинавир (1000 мг 2 раза в сутки). По истечении в среднем 32 недель у 85% участников вирусная нагрузка стала ниже 400 мл^-1.

В настоящее время данная схема в разных дозах изучается в еще трех исследованиях. Хотя уровень саквинавира в присутствии атазанавира возрастает, использовать комбинацию этих средств без ритонавира, вероятно, бессмысленно. По данным исследования A1424-045 (компании Bristol-Myers Squibb), комбинация атазанавир + саквинавир уступает в эффективности как усиленному атазанавиру, так и усиленному лопинавиру. Неусиленная ритонавиром комбинация оказалась относительно слабой и в исследовании AI424-009. Следовательно, использовать ее нельзя.

Саквинавир + ритонавир + фосампренавир. Комбинацию саквинавир + ампренавир опробовали давно (Eron, 2001). Было установлено, что в присутствии ампренавира уровень саквинавира падает и, судя по всему, усиливающую дозу ритонавира необходимо повышать. Позже исследователи сосредоточились на комбинации саквинавир + фосампренавир. У 18 пациентов, которым назначали схему саквинавир (1000 мг 2 раза в сутки) + ритонавир (100 мг 2 раза в сутки) + фосампренавир (700 мг 2 раза в сутки), сывороточная концентрация саквинавира, как и при его сочетании с ампренавиром, была значительно снижена. Устранить этот недостаток позволило повышение дозы ритонавира до 200 мг 2 раза в сутки. Поскольку мутации, которые приобретает ВИЧ на фоне лечения фосампренавиром и саквинавиром, совпадают лишь частично, данная комбинация представляет интерес — тем более теперь, когда саквинавир начали выпускать в капсулах по 500 мг, что позволяет значительно сократить число принимаемых таблеток.

Лопинавир + ритонавир + индинавир. В экспериментах in vitro показано, что лопинавир и индинавир проявляют синергизм. Индинавир в данной комбинации использовали в разных дозах. В проходящее во Франкфурте исследование Crix-Lop уже включено 28 пациентов с богатым анамнезом антиретровирусной терапии. Из них через 46 недель прием препаратов (индинавир, 800 мг + лопинавир, 400 мг - 2 раза в сутки) продолжали 17 человек. В очередной раз подтвердилось, что низкой дозы ритонавира достаточно, чтобы усилить оба ИП. Однако назвать полученные данные исчерпывающими нельзя, и выборка в этом исследовании слишком малочисленна. Иногда может потребоваться дополнительная доза ритонавира, так что сывороточную концентрацию лекарственных средств рекомендуется контролировать. Корректировать дозы индинавира и лопинавира обычно не нужно.

Лопинавир + ритонавир + фосампренавир. Спектр мутаций лекарственной устойчивости на фоне этой схемы весьма благоприятен, да и комбинация лопинавира с фосампренавиром (или ампренавиром) на сегодня, пожалуй, изучена лучше других двойных комбинаций ИП. К сожалению, поступающие сведения о фармакокинетике препаратов в данной комбинации удручают, так что скорее всего широко применять ее не получится. Между лопинавиром и ампренавиром описаны сложные лекарственные взаимодействия, в результате которых сывороточная концентрация обоих препаратов существенно снижается. Наращивание усиливающей дозы ритонавира пользы не приносит. Похоже, что аналогичные лекарственные взаимодействия наблюдаются и при использовании фосампренавира. Падения уровня фосампренавира не удалось избежать и при увеличении интервала между приемом этих двух ИП. Таким образом, рекомендовать данную комбинацию нельзя, по крайней мере, пока не будут получены новые данные. Если же в каком-либо случае, исходя из имеющихся мутаций лекарственной устойчивости, схему лопинавир + ритонавир + фосампренавир все-таки придется использовать, то дозы препаратов потребуется тщательно подбирать под контролем их сывороточной концентрации.

Другие двойные комбинации ИП. Комбинацию атазанавир + индинавир использовать не следует, поскольку оба препарата вызывают гипербилирубинемию. Сочетание лопинавира/ритонавира с нелфинавиром обычно провоцирует тяжелую диарею, а по данным пилотного исследования, сывороточная концентрация лопинавира в этом случае снижается. Индинавир и нелфинавир при одновременном применении относительно малоэффективны.

Новый ИП типранавир, по-видимому, вступает в неблагоприятные лекарственные взаимодействия с некоторыми ИП. В одном исследовании показано, что на фоне приема типранавира существенно сокращается сывороточная концентрация лопинавира, саквинавира и ампренавира. В связи с этим включать типранавир в двойные комбинации с этими ИП не рекомендуется. Напротив, неблагоприятных взаимодействий между типранавиром и индинавиром, судя по всему, не наблюдается.

Любопытные результаты получены в пилотном исследовании комбинации атазанавир + фосампренавир: взаимодействие этих лекарственных средств дает положительный эффект. Следует отметить, что двойные комбинации ИП применимы исключительно в резервной терапии и только при проявлении побочного действия НИОТ (токсического действия на митохондрии). Работать с ними должны лишь опытные врачи, у которых есть возможность строго контролировать сывороточные концентрации лекарственных средств, чтобы при необходимости корректировать дозы.