ВИЧ + СПИД + Гепатит

Менять эффективную, но давшую тяжелые побочные эффекты схему ВААРТ обычно просто. Достаточно понять, каким средством они обусловлены, и заменить его препаратом той же группы. Сложности возникают, если остальные препараты группы противопоказаны в виду их побочного действия, либо высока вероятность наличия у ВИЧ устойчивости к ним. В таких случаях необходимо исходить из особенностей конкретного клинического случая.

Вирусологическая неудача лечения

При замене схемы лечения из-за вирусологической неудачи необходимо учесть те же факторы, что и при начале ВААРТ: дисциплинированность больного, режим лечения, наличие сопутствующих заболеваний, прием других препаратов, лекарственные взаимодействия. Кроме того, следует принять во внимание анамнез антиретровирусной терапии, а также вероятность наличия у ВИЧ мутаций лекарственной устойчивости. Исследования на лекарственную устойчивость желательно проводить перед внесением любых изменений в схему ВААРТ, однако на практике это не всегда осуществимо. В связи с этим полезно знать типичные мутации лекарственной устойчивости, особенно к НИОТ (табл. 8.1). Основные принципы изменения схемы ВААРТ при вирусологической неудаче лечения таковы: 1) чем раньше схема изменится, тем лучше — необходимо оставить ВИЧ как можно меньше времени на формирование новых мутаций устойчивости; 2) чем больше в новой схеме новых препаратов, тем выше вероятность ее успеха.

Таблица 8.1. Типичные мутации лекарственной устойчивости, формирующиеся на фоне приема базовых комбинаций НИОТ

TAM — мутации устойчивости к аналогам тимидина

При неудаче лечения ННИОТ ситуация почти однозначна: как правило, устойчивость развивается ко всем препаратам группы. Продолжать лечение ННИОТ в присутствии мутаций устойчивости к ННИОТ совершенно бессмысленно, поскольку в этом случае способность ВИЧ к репродукции не меняется. Важные мутации перекрестной устойчивости формируются также на фоне лечения ИП. В связи с этим при неудаче лечения средствами данной группы рекомендуется исследовать лекарственную устойчивость. Правда, мы после неудачи первого ИП сразу же назначали лопинавир/ритонавир. Сегодня на случай неудачи ИП имеется резервная терапия, речь о которой пойдет в следующем разделе.

В табл. 8.2 представлены примерные рекомендации по изменению схемы ВААРТ в отсутствие сведений о мутациях лекарственной устойчивости.

Если вирусная нагрузка выросла незначительно, добиться успеха часто позволяют простейшие изменения в схеме, при условии, что они будут сделаны быстро. Например, повысить эффективность схемы из двух НИОТ и одного ННИОТ часто удается, просто добавив абакавир (Degen, 2000; Katlama, 2001; Rozenbaum, 2001). Так, в плацебо-контролируемом исследовании у 41% больных с вирусной нагрузкой 400–5000 мл^-1 через 48 недель после добавления абакавира к старой схеме ВААРТ вирусная нагрузка стала ниже 400 мл^-1 (Katlama, 2001). Результаты, возможно, были бы еще лучше, если бы изменения в схему схему внесли раньше (то есть не ждали, пока вирусная нагрузка повысится до 5000 мл^-1, а действовали бы, когда она еще составляла 500 мл^-1).

Таблица 8.2. Изменение схемы ВААРТ в отсутствие сведений о мутациях лекарственной устойчивости*

* Внимание! Предлагаемые варианты не подкреплены достаточными данными. Необходим индивидуальный подход: иногда лучше внести другие изменения, а иногда — подождать.

  В отдельных случаях к прежней схеме ВААРТ достаточно добавить тенофовир (число ежедневно принимаемых таблеток возрастет всего на одну). В одном исследовании эта мера позволила сократить вирусную нагрузку на 0,62 log¹⁰ (в 4 раза). По нашему опыту, данный подход эффективен при незначительном повышении вирусной нагрузки (до 500 мл^-1) и в отсутствие мутаций устойчивости к аналогам тимидина (TAM).

  Больным, которые получали (прежде всего, длительно) только НИОТ, подобные простые изменения в схеме ВААРТ обычно не помогают. В таких случаях, как правило, имеется множество мутаций лекарственной устойчивости, так что схему ВААРТ приходится менять полностью. По крайней мере двумя рандомизированными клиническими испытаниями (отчасти использовавших слепой метод) показано, что наиболее успешен переход на схему, включающую ННИОТ, ИП и хотя бы один новый НИОТ. В этих исследованиях применяли комбинации нелфинавир + эфавиренз и индинавир + эфавиренз. Если же старая схема включала НИОТ или ННИОТ, в новую необходимо включить ИП.  

Упрощение режима лечения: эффективны ли поддерживающие схемы?

Можно ли лечить ВИЧ-инфекцию подобно гематологическим заболеваниям или туберкулезу, то есть начать с высокоактивного лечения, а затем перейти на менее токсичное (и более дешевое) поддерживающее? Идея весьма привлекательна, и вопрос этот обсуждается давно — почти с момента появления ВААРТ. В период с 1998 по 2003 г. на него отвечали однозначно: поддерживающие схемы неэффективны. К 1998 г. три рандомизированных исследования (Trilege, ADAM и ACTG 343) уничтожили все надежды на возможность сокращения ВААРТ до двух- или однокомпонентной терапии.

Во французском исследовании Trilege 279 участников, получавших успешные схемы ВААРТ, путем рандомизации распределили в три группы, в каждой из которых проводили лечение разной интенсивности. Через 18 месяцев вирусная нагрузка выше 500 мл^-1 наблюдалась у 83 участников. Из них 10 получали зидовудин + ламивудин + индинавир, 46 — зидовудин + ламивудин и 27 — зидовудин + индинавир. Однако двухкомпонентная терапия была непродолжительной и к тяжелым последствиям не привела — лекарственная устойчивость на ее фоне не развилась. Участники исследования ADAM в течение нескольких месяцев получали ставудин + ламивудин + саквинавир + нелфинавир, а затем им либо сохраняли ту же схему, либо исключали из нее НИОТ. Уже на стадии промежуточного анализа стало ясно, что исследование обречено: через 12 недель вирусная нагрузка стала определимой у 9 из 14 (64%) пациентов, получавших упрощенную схему, и только у 1 из 11 (9%) участников, продолжавших прием полной схемы. Последний удар надеждам на поддерживающую терапию нанесло третье исследование — ACTG 343. В нем участвовали 316 пациентов, у которых вирусная нагрузка не превышала 200 мл^-1 на протяжении по крайней мере двух лет. В одной группе оставили прежнюю схему ВААРТ — зидовудин + ламивудин + индинавир, а в двух группах схему упростили, исключив либо зидовудин с ламивудином, либо индинавир. Частота неудачи лечения (вирусная нагрузка выше 200 мл^-1) в обеих группах поддерживающей терапии составила 23%, а в группе ВААРТ — всего 4%.

За последние годы одобрено к применению несколько новых, более сильных антиретровирусных средств. В частности, лопинавир обладает не только высокой антиретровирусной активностью, но и высоким барьером к развитию устойчивости. Вполне вероятно, что теперь поддерживающая терапия может предстать в ином свете.

По крайней мере тремя пилотными исследованиями показано, что при надежно подавленной вирусной нагрузке можно успешно упростить схему лечения до монотерапии усиленным лопинавиром. Однако следует отметить, что число участников в этих исследованиях было небольшим, а период наблюдения — коротким. В исследовании OK был включен 21 пациент (критерием отбора служила неопределимая вирусная нагрузка на протяжении не менее 6 месяцев). Путем рандомизации участников распределяли в две группы: в одной назначали только лопинавир/ритонавир, в другой — лопинавир/ритонавир + два НИОТ. На 24-й неделе лечения в группе поддерживающей терапии было отмечено три случая повышения (незначительного) вирусной нагрузки более 400 мл^-1, в группе трехкомпонентной терапии — ни одного. Еще один кандидат на роль препарата поддерживающей монотерапии — фосампренавир/ритонавир. Подобно лопинавиру/ритонавиру, он обладает относительно высоким барьером к развитию лекарственной устойчивости. В исследовании SOLO лекарственной устойчивости не наблюдалось даже через 48 недель применения усиленного фосампренавира. В то же время, данных о поддерживающей терапии фосампренавиром пока нет. Пилотное исследование монотерапии индинавиром, напротив, уже проводится и принесло первые результаты. На данный момент 12 пациентов перешли со стабильной схемы ВААРТ на поддерживающую терапию индинавиром/ритонавиром. Ни у одного из них вирусная нагрузка не превысила 400 мл^-1. Имеются сведения и о применении усиленного ритонавиром саквинавира. В исследовании Prometheus пациентам, которые ранее не получали ИП и ставудин (некоторые не получали никаких антиретровирусных средств), путем рандомизации назначали либо только саквинавир/ритонавир, либо саквинавир/ритонавир + ставудин. Через 48 недель у 88% и 91% пациентов, продолжавших прием препаратов, вирусная нагрузка была ниже 400 мл^-1. Следует отметить, что на фоне этого ИП эффект — прежде всего, у пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой — не был стабильным.

Многообещающим представляется подход, выбранный во французском исследовании COOL (B4493). С помощью рандомизации его участникам на 48 недель назначали либо тенофовир + ламивудин + эфавиренз, либо тенофовир + эфавиренз. Одно из условий включения в исследование — ВААРТ, на фоне которой вирусная нагрузка на протяжении по крайней мере 3 месяцев составляет менее 50 мл^-1. Пациентов с неудачей лечения в анамнезе в исследование не включали. Число лимфоцитов CD4 в расчет не принималось. На Всемирной конференции по СПИДу в Бангкоке были представлены результаты промежуточного анализа данных о 45 участниках, наблюдавшихся на протяжении 24 недель: ни одного случая вирусологической неудачи лечения не зарегистрировано.

Схемы из трех НИОТ, которые в качестве схем первого ряда считаются устаревшими, в поддерживающей терапии могут вполне пригодиться. В исследовании ESS40013 схему зидовудин + ламивудин + абакавир + эфавиренз в общей сложности получали 448 пациентов. Через 36 или 44 недели были отобраны 228 пациентов, у которых вирусная нагрузка не определялась. Путем рандомизации их распределяли в две группы: в одной продолжали лечение прежней схемой, в другой — отменяли эфавиренз. Через 96 недель у 79% и 77% пациентов соответственно вирусная нагрузка оставалась ниже 50 мл^-1. Иными словами, схема из трех НИОТ не уступала в эффективности полной схеме. Еще одно рандомизированное исследование было проведено в Испании. В нем 134 участника, у которых вирусная нагрузка не определялась хотя бы 24 недели, получали либо только Тризивир™, либо Комбивир™ + невирапин. Через 48 недель доля пациентов с неопределимой вирусной нагрузкой в обеих группах была примерно одинаковой (71% и 73% по данным анализа обо всех включенных в исследование пациентах).

Можно ли лечить ВИЧ-инфекцию подобно гематологическим заболеваниям или туберкулезу, то есть начать с высокоактивного лечения, а затем перейти на менее токсичное (и более дешевое) поддерживающее? Идея весьма привлекательна, и вопрос этот обсуждается давно — почти с момента появления ВААРТ. В период с 1998 по 2003 г. на него отвечали однозначно: поддерживающие схемы неэффективны. К 1998 г. три рандомизированных исследования (Trilege, ADAM и ACTG 343) уничтожили все надежды на возможность сокращения ВААРТ до двух- или однокомпонентной терапии.

Во французском исследовании Trilege 279 участников, получавших успешные схемы ВААРТ, путем рандомизации распределили в три группы, в каждой из которых проводили лечение разной интенсивности. Через 18 месяцев вирусная нагрузка выше 500 мл^-1 наблюдалась у 83 участников. Из них 10 получали зидовудин + ламивудин + индинавир, 46 — зидовудин + ламивудин и 27 — зидовудин + индинавир. Однако двухкомпонентная терапия была непродолжительной и к тяжелым последствиям не привела — лекарственная устойчивость на ее фоне не развилась. Участники исследования ADAM в течение нескольких месяцев получали ставудин + ламивудин + саквинавир + нелфинавир, а затем им либо сохраняли ту же схему, либо исключали из нее НИОТ. Уже на стадии промежуточного анализа стало ясно, что исследование обречено: через 12 недель вирусная нагрузка стала определимой у 9 из 14 (64%) пациентов, получавших упрощенную схему, и только у 1 из 11 (9%) участников, продолжавших прием полной схемы. Последний удар надеждам на поддерживающую терапию нанесло третье исследование — ACTG 343. В нем участвовали 316 пациентов, у которых вирусная нагрузка не превышала 200 мл^-1 на протяжении по крайней мере двух лет. В одной группе оставили прежнюю схему ВААРТ — зидовудин + ламивудин + индинавир, а в двух группах схему упростили, исключив либо зидовудин с ламивудином, либо индинавир. Частота неудачи лечения (вирусная нагрузка выше 200 мл^-1) в обеих группах поддерживающей терапии составила 23%, а в группе ВААРТ — всего 4%.

За последние годы одобрено к применению несколько новых, более сильных антиретровирусных средств. В частности, лопинавир обладает не только высокой антиретровирусной активностью, но и высоким барьером к развитию устойчивости. Вполне вероятно, что теперь поддерживающая терапия может предстать в ином свете.

По крайней мере тремя пилотными исследованиями показано, что при надежно подавленной вирусной нагрузке можно успешно упростить схему лечения до монотерапии усиленным лопинавиром. Однако следует отметить, что число участников в этих исследованиях было небольшим, а период наблюдения — коротким. В исследовании OK был включен 21 пациент (критерием отбора служила неопределимая вирусная нагрузка на протяжении не менее 6 месяцев). Путем рандомизации участников распределяли в две группы: в одной назначали только лопинавир/ритонавир, в другой — лопинавир/ритонавир + два НИОТ. На 24-й неделе лечения в группе поддерживающей терапии было отмечено три случая повышения (незначительного) вирусной нагрузки более 400 мл^-1, в группе трехкомпонентной терапии — ни одного (Arribas, 2004). Еще один кандидат на роль препарата поддерживающей монотерапии — фосампренавир/ритонавир. Подобно лопинавиру/ритонавиру, он обладает относительно высоким барьером к развитию лекарственной устойчивости. В исследовании SOLO лекарственной устойчивости не наблюдалось даже через 48 недель применения усиленного фосампренавира. В то же время, данных о поддерживающей терапии фосампренавиром пока нет. Пилотное исследование монотерапии индинавиром, напротив, уже проводится и принесло первые результаты. На данный момент 12 пациентов перешли со стабильной схемы ВААРТ на поддерживающую терапию индинавиром/ритонавиром. Ни у одного из них вирусная нагрузка не превысила 400 мл^-1. Имеются сведения и о применении усиленного ритонавиром саквинавира. В исследовании Prometheus пациентам, которые ранее не получали ИП и ставудин (некоторые не получали никаких антиретровирусных средств), путем рандомизации назначали либо только саквинавир/ритонавир, либо саквинавир/ритонавир + ставудин. Через 48 недель у 88% и 91% пациентов, продолжавших прием препаратов, вирусная нагрузка была ниже 400 мл^-1. Следует отметить, что на фоне этого ИП эффект — прежде всего, у пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой — не был стабильным.

Многообещающим представляется подход, выбранный во французском исследовании COOL (B4493). С помощью рандомизации его участникам на 48 недель назначали либо тенофовир + ламивудин + эфавиренз, либо тенофовир + эфавиренз. Одно из условий включения в исследование — ВААРТ, на фоне которой вирусная нагрузка на протяжении по крайней мере 3 месяцев составляет менее 50 мл^-1. Пациентов с неудачей лечения в анамнезе в исследование не включали. Число лимфоцитов CD4 в расчет не принималось. На Всемирной конференции по СПИДу в Бангкоке были представлены результаты промежуточного анализа данных о 45 участниках, наблюдавшихся на протяжении 24 недель: ни одного случая вирусологической неудачи лечения не зарегистрировано.

Схемы из трех НИОТ, которые в качестве схем первого ряда считаются устаревшими, в поддерживающей терапии могут вполне пригодиться. В исследовании ESS40013 схему зидовудин + ламивудин + абакавир + эфавиренз в общей сложности получали 448 пациентов. Через 36 или 44 недели были отобраны 228 пациентов, у которых вирусная нагрузка не определялась. Путем рандомизации их распределяли в две группы: в одной продолжали лечение прежней схемой, в другой — отменяли эфавиренз. Через 96 недель у 79% и 77% пациентов соответственно вирусная нагрузка оставалась ниже 50 мл^-1. Иными словами, схема из трех НИОТ не уступала в эффективности полной схеме (Markowitz, 2004). Еще одно рандомизированное исследование было проведено в Испании. В нем 134 участника, у которых вирусная нагрузка не определялась хотя бы 24 недели, получали либо только Тризивир™, либо Комбивир™ + невирапин. Через 48 недель доля пациентов с неопределимой вирусной нагрузкой в обеих группах была примерно одинаковой (71% и 73% по данным анализа обо всех включенных в исследование пациентах).