ВИЧ + СПИД + Гепатит

Необходимость использовать в первых схемах ВААРТ три препарата признана очень широко. Метаанализ 58 рандомизированных клинических испытаний показал, что при использовании трехкомпонентной терапии относительный риск прогрессирования ВИЧ-инфекции составляет около 0,6 по сравнению с таковым двухкомпонентной.

Тем не менее, все больше врачей задается вопросом: не требуется ли в некоторых случаях начинать лечение более интенсивно? Растет и озабоченность по поводу быстрого развития лекарственной устойчивости, риск которой особенно велик при высокой вирусной нагрузке. Уже сегодня многие врачи начинают лечение сразу четырьмя или пятью антиретровирусными средствами и лишь через несколько месяцев, когда вирусная нагрузка становится неопределимой, упрощают схему лечения до трехкомпонентной. Такой подход основан на теоретических представлениях, исследованиями его целесообразность пока не подтверждена. Все, на что мы можем опираться, — предположения и скромные испытательные исследования.

Имеющиеся данные не оправдывают увеличения числа препаратов в схемах ВААРТ. Так, использование двух ИП или ННИОТ вместо одного в исследованиях SPICE, Danish PI и 2NN не дало никаких преимуществ, а в некоторых случаях даже привело к нежелательным последствиям. Пока не много данных и в пользу назначения трех НИОТ в место двух (обычно сопоставляли замену Комбивира™ Тризивиром™). Хотя в пилотном исследовании TETRA схема зидовудин + ламивудин + абакавир + эфавиренз проявила себя у больных с высокой вирусной нагрузкой относительно хорошо, осталось не ясно, не были бы результаты такими же при использовании схемы с двумя НИОТ.

По данным рандомизированного клинического испытания QUAD с участием 53 пациентов с вирусной нагрузкой выше 100 000 мл^-1, схема зидовудин + ламивудин + абакавир + эфавиренз не имела ни вирусологических, ни иммунологических преимуществ перед схемой зидовудин + ламивудин + эфавиренз. Более того, в группе получавших четырехкомпонентную схему прервали лечение из-за плохой переносимости 9 человек, а в группе получавших три препарата — только трое. Другое небольшое рандомизированное клиническое испытание (к сожалению, с тем же названием QUAD) не обнаружило никакой разницы между комбинациями зидовудин + ламивудин (Комбивир™) и зидовудин + ламивудин + абакавир (Тризивир™) при их использовании у пациентов с высокой вирусной нагрузкой в сочетании с саквинавиром/ритонавиром.

Схемы с увеличенным числом групп препаратов Данные о целесообразности включения в схемы ВААРТ препаратов трех и более разных групп далеко не однозначны. Ниже коротко описаны основные исследования, изучавшие данный вопрос.

Исследование ACTG 388. В этом неслепом клиническом испытании участвовали 517 пациентов с относительно тяжелой ВИЧ-инфекцией (число лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл^-1 или вирусная нагрузка выше 80 000 мл^-1), которые ранее не получали либо никаких антиретровирусных средств, либо не получали ИП. Путем рандомизации участники были разделены на три группы для сравнения трех схем лечения, в каждую из которых входила базовая комбинация двух НИОТ зидовудин + ламивудин, а также либо индинавир, либо индинавир + эфавиренз, либо два ИП индинавир + нелфинавир. Через 2 года наблюдения было отмечено, что в группе получавших индинавир + эфавиренз частота вирусологической неудачи лечения значительно ниже, чем в двух других группах. Неожиданностью стали самые плохие результаты использования схемы, включающей индинавир + нелфинавир. К тому же эта схема чаще всего давала тяжелые побочные эффекты. Таким образом, исследование ACTG 388 продемонстрировало преимущества четырехкомпонентной схемы лечения над стандартной трехкомпонентной. Однако следует отметить, что некоторые участники данного исследования ранее получали антиретровирусные средства и у примерно 10% из них ВИЧ уже приобрел мутации лекарственной устойчивости.

Исследование ACTG 384. Исследователи поставили ряд важных вопросов. Есть ли у четырехкомпонентной схемы преимущества перед трехкомпонентной? Есть ли преимущества у схем, включающих ИП, перед схемами на основе ННИОТ? Есть ли различия между базовыми комбинациями НИОТ ставудин + диданозин и зидовудин + ламивудин? В общей сложности в исследование было включено 980 человек, которых путем рандомизации распределили в шесть групп. В этих группах базовые комбинации зидовудин + ламивудин или ставудин + диданозин назначали в сочетании либо с эфавирензом, либо с нелфинавиром, либо с эфавирензом и нелфинавиром.

Исследование базовых комбинаций НИОТ проводилось слепым методом, остальных препаратов — неслепым. Предварительные результаты, полученные в среднем через 28 месяцев (при относительно высокой частоте выхода из исследования), столь же интересны, сколь и неожиданны. Базовая комбинация зидовудин + ламивудин эффективнее, чем ставудин + диданозин, но только в сочетании с эфавирензом — не с нелфинавиром. Эфавиренз, в свою очередь, эффективнее нелфинавира, но опять же только в сочетании с базовой комбинацией зидовудин + ламивудин. Четырехкомпонентная схема эффективнее всех трехкомпонентных, кроме одной, все той же самой мощной — зидовудин + ламивудин + эфавиренз. В то же время, эту схему лечения относительно большое число больных прекратили принимать. Базовая комбинация ставудин + диданозин переносится хуже, чем зидовудин + ламивудин.

Исследование INITIO. В это международное клиническое испытание включены примерно 900 больных. Проводится оно неслепым методом с рандомизацией. В основных группах изучают базовую комбинацию ставудин + диданозин в сочетании либо с эфавирензом, либо с нелфинавиром, либо с комбинацией эфавиренз + нелфинавир. Заранее определены также схемы второго ряда. Основной недостаток исследования в том, что изучаемые схемы ВААРТ уже несколько устарели, поэтому, вероятно, частота выхода участников из него будет высокой (подробнее об исследовании можно узнать на сайте www.hiv.net/link.php?id=165).

Исследование ANRS 081. В данном исследовании сравнивали схему из препаратов трех разных групп (ставудин + невирапин + индинавир) с традиционной схемой (ставудин + ламивудин + индинавир). В нем участвовали 145 пациентов, которые ранее либо не получали антиретровирусных средств, либо имели небогатый опыт лечения. Новая схема из препаратов трех разных групп значительно уступила традиционной: через 72 недели вирусная нагрузка ниже 20 мл-1 в группе невирапина наблюдалась у 52% пациентов, а в группе ламивудина — у 79% пациентов. Кроме того, прием схемы с невирапином прекратили 43% участников.

Исследование FORTE. Это исследование было посвящено сравнению схемы из препаратов трех разных групп (два НИОТ + ИП + ННИОТ) с традиционной схемой (два НИОТ + ННИОТ). Набор препаратов был разным. Схему из препаратов трех разных групп назначали на 24–36 недель, после чего заменяли более простой. Анализ данных обо всех включенных в исследование пациентах показал, что через 32 недели частота вирусологической неудачи лечения была выше в группе традиционной схемы лечения (в 43% и 18% случаев соответственно, p = 0,002). В группе получавших схему из препаратов трех разных групп сокращение вирусной нагрузки было больше на 0,86 log¹⁰ (в 7 раз). Через 48 недель вирусная нагрузка ниже 50 мл^-1 была достигнута у 81% участников группы получавших схему из препаратов трех разных групп и у 65% участников группы получавших традиционную схему ВААРТ. Разница в частоте побочных эффектов была незначительной.

Подведем итог. Пока все исследования указывают, что преимущества новых схем в эффективности сводятся на нет более выраженным побочным действием. В действительности, есть риск, что большее число таблеток и побочные эффекты отпугнут пациентов от таких схем. Кроме того, до сих пор не ясно, приносит ли пользу повышение интенсивности терапии.